新研究發(fā)現(xiàn)影響男性生育的分子開關(guān)，以及精子毒害同類成為優(yōu)勝者
在哺乳動物受精的角逐過程中，數(shù)以百萬計的精子就如同沙場上的千軍萬馬一樣，在沖向卵子的過程中“過五關(guān)，斬六將”，后拼盡全力的獲勝精子獨得卵子青睞。但是，終的勝者精子靠的是運氣嗎？很多研究已經(jīng)表明，個體精子之間的競爭力是不同的。而且，有的精子竟然還能“攜帶毒藥”......
北京時間2月5日，發(fā)表在《PLoS Genetics》上的一項新研究中，來自德國馬克斯普朗克分子遺傳學(xué)研究所（MPG）的科學(xué)家發(fā)表了題為“RAC1 controls progressive movement and competitiveness of mammalian spermatozoa”的文章，描述了被稱為“t-單倍體型”的遺傳因子是如何促進攜帶它的精子受精成功。他們首次通過小鼠實驗表明，具有t-單倍型的精子比“正?！本酉蚯斑\動能力更強，從而確立其在受精方面的優(yōu)勢。
哺乳動物的精子運動極為復(fù)雜。精子向前運動需要驅(qū)動力和轉(zhuǎn)向。已知向前運動主要由外動力蛋白臂（ODA）控制，而內(nèi)動力蛋白臂（IDA）控制鞭毛彎曲的形成和傳遞。然而，ODA和IDA的活性如何協(xié)調(diào)，使精子定向運動到卵子仍然是個謎。
在受精過程中，精子為了先到達卵子而相互競爭。盡管孟德爾遺傳學(xué)預(yù)測所有參與“受精競賽”的精子都有相同的成功機會，但在哺乳動物中有一個典型的例子打破了該定律，即小鼠的t-單倍體型。
t-單倍體型是17號染色體上約40Mb的遺傳變異區(qū)域，編碼導(dǎo)致等位基因遺傳率偏差的因子。
在這項研究中，研究人員對小鼠單個精子進行了分析，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)在其路徑上向前運動緩慢的精子在遺傳上都是“正常的”；而具有快速直線向前運動能力的精子大多是t-單倍型“選手”，它們還被稱為RAC1的蛋白質(zhì)提供能量。研究人員發(fā)現(xiàn)，RAC1是推動精子向前運動的分子開關(guān)，也就是說，它控制著雄性的生育能力。已知RAC1通過激活其他蛋白將信號從細胞外傳遞到細胞內(nèi)，并參與引導(dǎo)白細胞或癌細胞向釋放化學(xué)信號的細胞轉(zhuǎn)移。
研究人員在生理水平上研究了RAC1在小鼠精子運動中的作用。結(jié)果表明，RAC1活性的增強和降低均會損害精子的向前運動。在精子群體中，具有RAC1活性平衡的精子在沖向卵細胞的競爭中具有優(yōu)勢。因此，RAC1在控制精子的活性和競爭力中起著至關(guān)重要的作用。
視頻來源：MPG
研究人員還發(fā)現(xiàn)，t-單倍體型精子中包含了某些干擾調(diào)控信號的基因突變。這些突變是在精子發(fā)生的早期階段建立的，并分布到攜帶t-單倍體型小鼠的精子中。這些突變恰恰是干擾精子運動的“毒藥”。
該研究通訊作者、馬克斯普朗克分子遺傳學(xué)研究所的Bernhard Herrmann說：“具有t-單倍體型的精子會設(shè)法使沒有這種遺傳因子的精子失去功能。訣竅在于，t-單倍體會‘毒害’所有精子，但同時又產(chǎn)生一種只對自身起保護作用的‘解毒劑’。想象一下，在一場馬拉松比賽中，所有參賽者都飲用了有毒的水，但有些人還服用了解毒劑?！?/span>
t-單倍型“選手”讓競爭者原地繞圈，它卻直達卵子
“解毒劑”是在減數(shù)分裂后發(fā)揮作用的（此時精原細胞只攜帶一半染色體）。只有一半具有t-單倍體型的精子產(chǎn)生了這種“解毒劑”，可以逆轉(zhuǎn)“毒藥”帶來的負面影響。這種保護因子只保留在t-單倍體型精子中。
研究人員觀察到，在兩條染色體中只有一條上有t-單倍體型的小鼠精子中，一些會向前運動，而另一些則幾乎一動不動。他們對單個精子進行了測試，發(fā)現(xiàn)遺傳上“正?！钡木哟蠖嗍遣荒苤本€運動的。當(dāng)他們用一種RAC1抑制劑處理混合精子時發(fā)現(xiàn)，遺傳“正?！钡木哟藭r也能逐漸游動；而t-單倍型精子的優(yōu)勢卻消失了。這表明異常的RAC1活性會擾亂精子活性。
這一結(jié)果解釋了為什么具有兩個t-單倍體型拷貝的雄性小鼠（17號染色體上各有一個）通常不育。研究人員發(fā)現(xiàn)，這些精子的RAC1活性水平要比遺傳正常小鼠的高得多，而且?guī)缀鯖]有運動能力。他們還發(fā)現(xiàn)，用RAC1抑制劑治療的正常小鼠的精子也失去了向前運動的能力。因此，太低的RAC1活性也是不利的。研究人員推測，異常的RAC1活性也可能是男性不育的潛在原因。
該研究結(jié)果強調(diào)了一個事實，即精子相互之間是無情的競爭對手。此外，t-單倍體型的例子說明了遺傳因素可以幫助單個精子在生命競賽中具有優(yōu)勢，從而促進特定基因變異向下一代傳遞。
論文鏈接：
https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1009308
