新冠疫情：293萬！間充質(zhì)干細(xì)胞remestemcel-L顯療效，治療中/重度急性呼吸窘迫(ARDS)存活率88%
新冠疫情形勢(shì)空前嚴(yán)峻，各國(guó)政府正在緊急授權(quán)，將有潛力的藥物/療法用于重癥新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）的治療，其中包括抗病毒藥物、抗瘧疾藥物、抗炎藥物、康復(fù)期血漿、血液凈化技術(shù)、干細(xì)胞療法等。當(dāng)前，有多家藥企已經(jīng)投身COVID-19藥物/疫苗研發(fā)行列，并已有多種療法在新冠肺炎治療方面顯示出潛力，其中包括來自Mesoblast Ltd公司的同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）療法Ryoncil（remestemcel-L）。
remestemcel-L是一種同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC），來源于不相關(guān)供體骨髓中分離的MSC并進(jìn)行培養(yǎng)擴(kuò)增制備而成。remestemcel-L通過靜脈輸注給藥，具有免疫調(diào)節(jié)作用，通過下調(diào)促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生、增加抗炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生、并能將自然產(chǎn)生的抗炎細(xì)胞招募到相關(guān)組織中，來對(duì)抗與多種疾病相關(guān)的炎癥過程。
在美國(guó)，remestemcel-L目前正在通過擴(kuò)大可及同情用藥項(xiàng)目和隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，用于新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）患者治療急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS）
近日，Mesoblast公司公布了remestemcel-L的首批治療數(shù)據(jù)：在2020年3月至4月期間，12例伴有中度/重度ARDS、呼吸機(jī)依賴的COVID-19患者接受了remestemcel-L治療，其中10例患者存活，即存活率為83%（10/12）。這些患者在初5天內(nèi)靜脈輸注了2劑remestemcel-L治療，75%（9/12）的患者在中位數(shù)10天內(nèi)脫離呼吸機(jī)支持，目前已有7例患者出院。所有患者在接受remestemcel-L之前接受了多種實(shí)驗(yàn)藥物。所有患者在紐約市西奈山醫(yī)院通過緊急臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（eIND）或擴(kuò)大可及協(xié)議接受了remestemcel-L治療。
相比之下，在紐約市一家大型轉(zhuǎn)診醫(yī)院網(wǎng)絡(luò)中，2020年3月-4月期間接受標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理的呼吸機(jī)依賴COVID-19患者中，只有9%（38/445）能夠脫離呼吸機(jī)支持。此外，同期，在紐約市第二大轉(zhuǎn)診醫(yī)院網(wǎng)絡(luò)中，呼吸機(jī)依賴COVID-19患者的死亡率為88%，存活率僅為12%（38/320）。這些低生存率結(jié)果與中國(guó)早期公布的數(shù)據(jù)一致（中度ARDS患者死亡率62.5%[15/24]，重度ARDS患者死亡率100%[10/10]）。（詳見預(yù)印本網(wǎng)站MedRxiv文章：Liu Y et al. Clinical features and progression of acute respiratory distress syndrome in coronavirus disease 2019. MedRxiv 2020）。
Mesoblast首席執(zhí)行官Silviu Itescu博士表示：“這些危重患者的顯著臨床結(jié)果，繼續(xù)加強(qiáng)了remestemcel-L作為一種抗炎療法在與高死亡率相關(guān)的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）中的潛在益處，包括急性移植物抗宿主?。╝GVHD）和COVID-19 ARDS。我們計(jì)劃在COVID-19 ARDS患者中迅速完成隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的2/3期試驗(yàn)，以嚴(yán)格證實(shí)remestemcel-L能提高這些危重患者的生存率。”
Mesoblast首席醫(yī)療官Fred Grossman博士表示：“對(duì)于進(jìn)展為ARDS并需要呼吸機(jī)的COVID-19患者，有必要改善其令人沮喪的生存結(jié)果。我們已經(jīng)按照美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）的建議，在2/3期試驗(yàn)中實(shí)施了穩(wěn)健的統(tǒng)計(jì)分析，以便大限度地提高我們?cè)u(píng)估remestemcel-L是否對(duì)中/重度COVID-19 ARDS患者的生存有利的能力。”
間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC)的抗炎和免疫調(diào)節(jié)機(jī)制
目前，remestemcel-L正在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，評(píng)估治療多種炎癥性疾病，包括老年肺部疾病患者、成人和兒童類固醇難治性急性移植物抗宿主?。⊿R-aGVHD）、慢性移植物抗宿主病（cGVHD）、生物制劑難治性克羅恩病、缺氧缺血性腦病、大皰性表皮松解。remestemcel-L靜脈輸注給藥的安全性和治療效果已在超過1100例患者中進(jìn)行了評(píng)估。
remestemcel-L在治療兒童SR-aGVHD的III期臨床試驗(yàn)中已獲得了成功，治療該適應(yīng)癥的生物制品許可申請(qǐng)（BLA）正在接受美國(guó)FDA的優(yōu)先審查，處方藥用戶收費(fèi)法（PDUFA）目標(biāo)日期為2020年9月30日。
急性移植物抗宿主病（aGVHD）是一種由新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS）中所觀察到的類似的細(xì)胞因子風(fēng)暴過程而導(dǎo)致的潛在致命炎癥疾病。因此，remestemcel-L有潛力應(yīng)用于COVID-19 ARDS的治療，這是導(dǎo)致新冠肺炎患者死亡的主要原因。此外，對(duì)60例慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究的事后分析表明，remestemcel-L在具有同樣升高的炎癥生物標(biāo)記物的患者中顯著改善了呼吸功能，這些升高的炎癥生物標(biāo)記物也在COVID-19 ARDS患者中觀察到?？傊?，這些結(jié)果為評(píng)價(jià)remestemcel-L治療COVID-19 ARDS患者提供了理論依據(jù)。
人體感染新型冠狀病毒后，病毒快速?gòu)?fù)制和大量的促炎細(xì)胞因子、趨化因子反應(yīng)破壞了肺微血管和肺泡上皮細(xì)胞屏障形成炎癥風(fēng)暴，導(dǎo)致血管滲漏和肺泡水腫，肺部炎癥的加劇和彌漫性損傷，終導(dǎo)致嚴(yán)重缺氧、進(jìn)行性呼吸困難，乃至呼吸衰竭。
間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）移植療法主要機(jī)理是，移植的異體間充質(zhì)干細(xì)胞可合成和分泌抵抗多種微生物包括病毒的細(xì)胞因子，對(duì)微生物、各種炎癥、免疫反應(yīng)進(jìn)行可控的調(diào)節(jié)。同時(shí)，可合成和分泌多種血管和組織細(xì)胞生長(zhǎng)因子促進(jìn)受損血管和肺泡組織的恢復(fù)和重建，能迅速、顯著改善患者的預(yù)后，有效規(guī)避細(xì)胞因子風(fēng)暴，為新冠肺炎患者的臨床治療提出了新思路。
MSC治療COVID-19的潛力，得到了在中國(guó)開展的一項(xiàng)由研究者發(fā)起的臨床研究的結(jié)果支持。該研究報(bào)告稱，使用同種異體MSC移植在所有7例COVID-19肺炎患者中治愈或改善了功能結(jié)果。2020年2月28日，由上海大學(xué)、首都醫(yī)科大學(xué)、鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院等多家機(jī)構(gòu)合作在中國(guó)科學(xué)院科技論文預(yù)發(fā)布平臺(tái)（ChinaXiv）上傳文章“Transplantation of ACE2- mesenchymal stem cells improves the outcome of patients with COVID-19 pneumonia”，顯示ACE2-間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）移植治療改善了新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）患者的預(yù)后。
這項(xiàng)臨床試驗(yàn)在北京佑安醫(yī)院招募7例新冠病毒肺炎患者（2例輕癥、4例重癥、1例危重癥）接受單次靜脈MSC移植治療。結(jié)果顯示，移植14天內(nèi)，MSC治愈或顯著改善了全部7例患者的肺功能，并且沒有明顯的不良反應(yīng)。值得一提的是，在MSC移植后2天內(nèi)，所有患者肺功能和癥狀明顯改善，移植后2-4天內(nèi)，所有患者全部癥狀（高熱[38.5℃±0.5℃]、虛弱、呼吸短促、血氧飽和度低）均消失，靜息血氧飽和度≥95%。2例輕癥患者和1例重癥患者在移植后10天內(nèi)痊愈出院。
MSC移植顯示出顯著的免疫調(diào)節(jié)功能，移植后第4天，危重癥患者C反應(yīng)蛋白（CRP）水平從高191.0g/L下降至13.6g/L，絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)升至0.58*10的9次方/L，表明炎癥狀態(tài)迅速緩解、淋巴細(xì)胞減少明顯改善，肝臟和心臟功能生化指標(biāo)恢復(fù)正常，呼吸速率恢復(fù)正常、發(fā)熱和呼吸短促消失，胸部CT顯示MSC移植后第9天磨玻璃樣陰影和肺炎浸潤(rùn)明顯減少、第15天僅局部殘留少量毛玻璃陰影。（生物谷Bioon.com）
原文出處：83% Survival in COVID-19 Patients with Moderate/Severe Acute Respiratory Distress Syndrome Treated in New York with Mesoblast’s Cell Therapy Remestemcel-L
