2016年1月15日，中科院生物物理所劉光慧實驗室與北京大學湯富酬實驗室及中科院動物所曲靜實驗室合作，在Cell Research雜志發(fā)表了題為“SIRT6 safeguards human mesenchymal stem cells from oxidative stress by coactivating NRF2”的研究論文。該工作由中科院生物物理所、北京大學、中科院動物所以及杭州師范大學等科研機構(gòu)合作完成；中科院生物物理所劉光慧研究員、北京大學湯富酬研究員及動物所曲靜研究員為該論文的共同通訊作者；中科院生物物理所博士研究生潘慧澤、博士后管娣和北京大學博士研究生劉曉萌為本文的并列第一作者；研究受到科技部973計劃、863計劃，國家自然科學基金，中科院干細胞與再生醫(yī)學戰(zhàn)略先導專項以及中國博士后科學基金等資助。

研究意義

之前小鼠的研究顯示SIRT6主要作為H3K9的去乙?；付惺罐D(zhuǎn)錄抑制作用，而該研究首次揭示在人間充質(zhì)干細胞中，H3K9并非內(nèi)源性SIRT6的有效底物，相反，SIRT6通過其特異的H3K56去乙?；富钚园l(fā)揮對NRF2靶基因的轉(zhuǎn)錄激活作用，首次揭示了SIRT6協(xié)同轉(zhuǎn)錄因子NRF2，共同激活抗氧化基因的表達，參與人類干細胞穩(wěn)態(tài)維持的新機制。

此外，該項研究首次揭示了SIRT6具有“抗氧化”的生物學活性，這對于深入理解SIRT6對衰老和壽命的調(diào)控及探索衰老相關疾病的干預具有重要的意義，為衰老和衰老相關疾病的研究和干預提供了新的潛在靶點和思路，為人類SIRT6的生物學功能研究提供了新視角。

關于Sirtuin蛋白家族

一直以來Sirtuin蛋白家族都是科學界的廣泛關注焦點，尤其是SIRT1這一成員，有人甚至將其編碼基因稱為“長壽基因”。很多護膚品公司宣稱，抗衰老產(chǎn)品內(nèi)添加的白藜蘆醇能激活SIRT1，在2008年葛蘭素史克公司還花了七億多美元購買了專注于SIRT1藥物開發(fā)的一家生物技術公司。

相比于SIRT1的倍受關注，SIRT6就顯得“默默無聞”了，SIRT6為Sirtuin家族蛋白的成員，是酵母Sir2蛋白在哺乳動物中的同源基因。早在1999年，研究者發(fā)現(xiàn)Sir2基因具有延長釀酒酵母壽命的作用，因此又被稱為“長壽基因”。

在哺乳動物中，SIRT6參與了衰老的調(diào)節(jié)以及壽命的調(diào)控。過量表達SIRT6能夠延長雄性小鼠的壽命，而敲除SIRT6則會使小鼠表現(xiàn)出早衰的癥狀，且壽命縮短至只有約1個月。SIRT6缺失影響了DNA損傷修復和端粒穩(wěn)定性，致使小鼠出現(xiàn)細胞和機體的穩(wěn)態(tài)失衡及早衰。然而，由于缺乏有效的人類衰老研究體系，SIRT6能否調(diào)節(jié)及如何調(diào)節(jié)人類的組織細胞衰老尚不明確。

SIRT6缺失，將出現(xiàn)加速衰老的特征

SIRT6缺失的小鼠表現(xiàn)出的骨質(zhì)疏松和脊柱彎曲等異常提示了SIRT6在中胚層組織穩(wěn)態(tài)維持中扮演著重要角色。

干細胞的衰老或衰竭是機體衰老的重要特征：間充質(zhì)干細胞存在于骨髓、脂肪、骨骼、肌肉、胰腺以及牙周等組織中，在中胚層組織的再生中發(fā)揮重要作用；間充質(zhì)干細胞隨年齡增長而出現(xiàn)的數(shù)目減少或功能紊亂被認為是骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、血管退行、脂肪代謝紊亂等衰老性疾病的重要原因。

為探索SIRT6在人類間充質(zhì)干細胞衰老及穩(wěn)態(tài)維持中的作用及機制，研究人員利用TALEN介導的基因編輯技術產(chǎn)生了SIRT6純合性敲除的人間充質(zhì)干細胞。SIRT6缺失的人間充質(zhì)干細胞表現(xiàn)出加速衰老的特征，說明SIRT6是該細胞中抑制衰老的重要組分；但與小鼠不同的是，SIRT6在人間充質(zhì)干細胞中的缺失并沒有導致細胞核內(nèi)遺傳物質(zhì)的損傷和基因組不穩(wěn)定性。

SIRT6敲除后的間充質(zhì)干細胞對于氧化應激誘導的凋亡更敏感

研究團隊通過對可能影響細胞活力的小分子化合物庫進行篩選，發(fā)現(xiàn)SIRT6敲除后的間充質(zhì)干細胞對于氧化應激誘導的凋亡更為敏感。進一步研究發(fā)現(xiàn)SIRT6缺失顯著降低人間充質(zhì)干細胞的抗氧化能力，并引起胞內(nèi)活性氧和DNA氧化產(chǎn)物的聚集。

RNA測序結(jié)果顯示，受轉(zhuǎn)錄因子NRF2調(diào)控的一系列抗氧化基因在SIRT6缺失的間充質(zhì)干細胞中均發(fā)生了不同程度的轉(zhuǎn)錄抑制。其中血紅素加氧酶（HO-1）的轉(zhuǎn)錄沉默是人間充質(zhì)干細胞抗氧化能力減弱和加速衰老的重要因素。

研究進一步揭示了SIRT6在人間充質(zhì)干細胞中作為NRF2的輔助激活因子發(fā)揮作用：一方面，SIRT6在HO-1基因啟動子區(qū)作為腳手架蛋白（Scaffold protein）幫助NRF2招募基礎轉(zhuǎn)錄機器；另一方面，SIRT6催化H3K56去乙?；?，這在染色質(zhì)水平使得NRF2轉(zhuǎn)錄復合物更加穩(wěn)固。SIRT6與NRF2協(xié)同作用確保了人間充質(zhì)干細胞中的抗氧化基因得以正常的表達，并可據(jù)此有效對抗衰老過程所伴隨的氧化應激。

圖：SIRT6作為NRF2的輔助激活因子調(diào)節(jié)人間充質(zhì)干細胞的氧化還原穩(wěn)態(tài)（Pan et al. Cell Res. 2016）。

延伸閱讀：長壽基因可改變？7大秘訣能延長壽命

近日，美國《預防》雜志刊文，教給大家可改變長壽基因的7件事。

1．少把壓力掛嘴邊。壓力看不到摸不著，殊不知壓力真的會影響壽命。美國加州大學在一項針對同齡女性的研究中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)常感到壓力大的女性，其基因端粒的長度比壓力小的女性短得多，差距相當于早衰老10年。而退休女性的端粒則相對更長，這說明壓力減輕后，端粒可以得到一定程度的恢復。研究人員表示，研究證明了隨著工作壓力的增大，現(xiàn)代人的基因端粒長度在日益縮短。不過，平時經(jīng)常通過練習瑜伽、冥想打坐、與朋友聊天或者聽聽音樂等方式緩解壓力，可以使端粒酶活力提高43%，進而起到延長端粒的作用。另外，研究人員還特別推薦了“扮鬼臉解壓法”：面部收縮（仿佛有東西砸到腳上時的面部表情）15秒，然后放松，反復幾次后，可有效緩解緊張情緒。

2．讓運動成為“朋友”。久坐不動能減壽可不是聳人聽聞。英國劍橋大學的研究人員發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后婦女如果不鍛煉，其端粒縮短的危險就會增加15倍。研究者表示，鍛煉身體既有助于消除壓力，也有助于提高端粒酶活力。如果每天高強度運動14分鐘，連續(xù)3天后，就會收到效果。在運動方式上，選擇自己喜歡的運動更有助于持之以恒，爬山、快步走、游泳、球類運動都是不錯的選擇。在制訂運動目標時，應切合實際，不要急功近利。另外，適當給自己一個獎賞并且找個運動伙伴也非常重要。

3．餐桌上多些粗糧。膳食纖維是健康飲食中不可缺少的元素。美國維克森林大學的研究發(fā)現(xiàn)，膳食纖維（特別是來自谷物的纖維素）除了在保持消化系統(tǒng)健康上扮演必要角色外，還能延長端粒的長度。研究人員認為，全谷食物的抗炎和抗氧化作用是其中的關鍵所在。除了全谷物食品，干豌豆、扁豆、青豆等豆類，茄子、菠菜、無花果和梨，都是我們平時忽視的高纖維食物，常吃它們能幫你每天輕松獲得25—30克膳食纖維。

4．經(jīng)常盯著體重秤。如果你發(fā)現(xiàn)肚子上的“游泳圈”又大了一圈，那么你離長壽的目標就又遠了一步。美國北卡羅來納州國家環(huán)境健康科學研究院的一項研究發(fā)現(xiàn)，肥胖會導致慢性炎癥，進而出現(xiàn)氧化損傷，而端粒對氧化損傷非常敏感。身體超重或肥胖時間越長，身體所受氧化的損傷就越大，肥胖會加速人體衰老進程。

5．多補充“天然維生素”。美國國立健康研究院的研究發(fā)現(xiàn)，補充維生素C、E和B12有助于延長端粒長度，因為它們具有抗氧化和抗炎作用，可保護端粒免受損傷。適量補充復合維生素的女性的端粒，大約比不補充的女性長5%。研究人員表示，對于健康的成年人來說，合理膳食就能夠攝入人體需要的各種維生素，不需要額外補充。通過天然飲食進行補充更安全，抗衰老效果也會更好。

6．每周至少吃兩次魚。保護心臟和健腦是吃魚公認的好處。美國俄亥俄州立大學一項有關營養(yǎng)對人體端粒影響的研究發(fā)現(xiàn)，吃魚還能改善并保護端粒。人體在補充魚中含有的歐米伽-3脂肪酸四個月后，就可以使血液細胞中的端粒更長。三文魚、金槍魚等多脂魚含歐米伽-3脂肪酸多，可以抵抗炎癥和氧化損傷，進而對端粒起到保護作用。研究者建議，一般成年人每周至少應吃兩次魚。

7．試著堅持以上好習慣。改善長壽基因是一件長久的事情，研究人員表示，將多種健康習慣相結(jié)合，才可以使延長端粒的效果大化。研究發(fā)現(xiàn)，如果通過打坐放松身心、經(jīng)常進食全谷食物和魚類、適當補充復合維生素、每周6天堅持每天步行30分鐘、補充魚油，終能讓人體端粒酶活力提高29%—84%。因此，要想自己更加長壽，就要做到將這些好習慣持之以恒地堅持下去。

參考文獻