Cell專題！華大等機(jī)構(gòu)實現(xiàn)首批生命全景地圖繪制，時空組學(xué)聯(lián)盟首期成果開啟生命研究新領(lǐng)域
摘要：5月4日晚，深圳華大生命科學(xué)研究院（以下簡稱華大研究院）聯(lián)合多家機(jī)構(gòu)在Cell出版社官網(wǎng)以時空組學(xué)聯(lián)盟（STOC）專題的形式發(fā)布了全球首批生命時空圖譜。這是首次從時間和空間維度上對生命發(fā)育過程中的基因和細(xì)胞變化過程進(jìn)行超高精度解析，為認(rèn)知器官結(jié)構(gòu)、生命發(fā)育、人類疾病和物種演化提供全新方向。
圖1 Cell出版社官網(wǎng)專題頁面截圖
研究人員利用華大自主研發(fā)的堪稱“超廣角百億像素生命照相機(jī)”的時空組學(xué)技術(shù)Stereo-seq，首次繪制了小鼠、斑馬魚、果蠅、擬南芥四種模式生物胚胎發(fā)育或器官的時空圖譜。其中，基于高精度大視場Stereo-seq技術(shù)繪制的小鼠胚胎發(fā)育時空圖譜相關(guān)成果在《細(xì)胞》（Cell）期刊在線發(fā)表，斑馬魚、果蠅、擬南芥時空圖譜相關(guān)成果在《細(xì)胞》子刊《發(fā)育細(xì)胞》（Developmental Cell）在線發(fā)表。
圖2 小鼠時空圖譜發(fā)表于《細(xì)胞》
圖3 斑馬魚、果蠅、擬南芥時空圖譜發(fā)表于《發(fā)育細(xì)胞》
Stereo-seq技術(shù)能同時“拍到”組織里每個細(xì)胞的基因信息和空間位置，其使用的芯片是研究人員基于華大自主研發(fā)的DNBSEQ測序技術(shù)研制的具有空間位置信息的、陣列式排布的DNA納米球空間捕獲芯片。該芯片可以實現(xiàn)超高精度和超大視野的生命分子成像，其分辨率可達(dá)500納米（單個細(xì)胞可被400個像素點捕獲），實現(xiàn)亞細(xì)胞定位。同時，該技術(shù)還可以達(dá)到大13厘米 x 13厘米的超大視野，實現(xiàn)器官和生命全景分子細(xì)胞圖譜的繪制。
“通過Stereo-seq技術(shù)，人類首次以500納米的空間分辨率實現(xiàn)了生命全景時空圖譜的繪制。在過去，要做幾千甚至上萬次的實驗才能完成的時空圖譜，現(xiàn)在，在華大自主研發(fā)的時空芯片上，只需一次定位就能實現(xiàn)。這是生命科學(xué)工具的里程碑式突破?！薄都?xì)胞》論文第一作者、深圳華大生命科學(xué)研究院時空組學(xué)首席科學(xué)家陳奧表示。
圖4 Stereo-seq技術(shù)所使用的時空芯片
為推動時空組學(xué)在生命科學(xué)各個領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，華大研究院等機(jī)構(gòu)發(fā)起了時空組學(xué)聯(lián)盟，這是一個國際化科學(xué)聯(lián)盟，由來自哈佛大學(xué)、劍橋大學(xué)、牛津大學(xué)等16個國家的80多位科學(xué)家組成。本次專題成果是由華大研究院聯(lián)合時空組學(xué)聯(lián)盟單位主導(dǎo)的、時空組學(xué)聯(lián)盟產(chǎn)出的第一批重磅成果，包括1篇《細(xì)胞》（Cell）文章，3篇《發(fā)育細(xì)胞》（Developmental Cell）及4篇預(yù)印文章。
人體擁有37萬億細(xì)胞，是銀河系中恒星數(shù)量的100倍。然而，過去我們對于這些細(xì)胞如何組成一個復(fù)雜的生命體卻了解甚微。
17世紀(jì)，我們通過顯微鏡第一次看到了生命的微觀結(jié)構(gòu)——細(xì)胞。20世紀(jì)，DNA測序技術(shù)讓我們第一次解析了生命大分子——DNA。如今，Stereo-seq技術(shù)不僅可以讓我們精確地了解每個細(xì)胞內(nèi)的分子表達(dá)，還可以定位該細(xì)胞的空間位置。如果我們把擁有37萬億個細(xì)胞的人體比作我們賴以生存的地球，之前的技術(shù)或許能讓我們了解地球上有哪些生物，而Stereo-seq技術(shù)則可以讓我們看到每個生物分布在哪個國家，哪個地區(qū)，哪個城市，還能看到他們在做什么，怎么和其他物種交流，甚至，看到他們的過去和未來。
圖5 高精度全景式細(xì)胞分辨率小鼠胚胎地圖
“時空組學(xué)技術(shù)的出現(xiàn)，實現(xiàn)了生命在時間和空間維度上細(xì)胞‘地圖’的全面繪制，讓我們可以在細(xì)胞甚至亞細(xì)胞分辨率下，觀察到正常狀態(tài)和疾病狀態(tài)下分子和細(xì)胞的分布及細(xì)胞之間的互作情況，真正實現(xiàn)了從高精度結(jié)構(gòu)的角度去理解功能，這將大大推動我們對于生命復(fù)雜性和人類疾病的全面認(rèn)知?！毕盗姓撐牡墓餐ㄓ嵶髡咧?、深圳華大生命科學(xué)研究院單細(xì)胞組學(xué)首席科學(xué)家劉龍奇表示。
研究者們利用這臺“超廣角百億像素生命照相機(jī)”，在小鼠胚胎器官形成的第9.5-16.5天，每天“拍攝”多張“照片”，得到8個時期的53張“照片”形成了一個胚胎發(fā)育的時空圖譜，就像一張生命全景地圖，記錄了小鼠胚胎內(nèi)器官發(fā)育和形成的細(xì)胞演變過程。構(gòu)建出了世界上首個系統(tǒng)清晰的小鼠器官跨時期空間基因表達(dá)圖譜集。這也是首次在單細(xì)胞分辨率水平上解析空間基因表達(dá)譜，為哺乳動物發(fā)育研究提供重要的數(shù)據(jù)參考，推動我們更好地認(rèn)識胚胎的成長和器官發(fā)生，也為出生缺陷相關(guān)研究提供指導(dǎo)。
圖6 小鼠胚胎第9.5-16.5天的時空圖譜
Robinow綜合征是一種典型的出生缺陷，臨床表現(xiàn)為面部和肢體發(fā)育異常（如唇腭裂），臨床上已經(jīng)發(fā)現(xiàn)與之相關(guān)的基因，但此基因如何導(dǎo)致這些異常卻不得而知。研究人員在小鼠胚胎發(fā)育的過程中，對相關(guān)基因進(jìn)行了定位，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在小鼠的嘴唇、上顎和腳趾均存在該基因的特異性高表達(dá)，說明這個基因在小鼠的唇腭和腳趾發(fā)育的過程中非常重要，這很好地解釋了為什么臨床上觀察到的很多Robinow綜合征患者出現(xiàn)唇腭裂、肢體短小等表現(xiàn)。
“得益于Stereo-seq技術(shù)的超大視野，科研人員可以在發(fā)育中的小鼠胚胎上以非常高的分辨率和測序深度進(jìn)行組織的分析和研究，”時空聯(lián)盟成員、《細(xì)胞》論文共同作者、英國劍橋大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院（School of Clinical Medicine）院長Patrick Maxwell教授表示，“利用本研究免費公開的數(shù)據(jù)，大家可以真正地理解哺乳動物是如何發(fā)育的，組織是如何組成的等問題。這也將使我們深入了解發(fā)育的過程、正常的組織功能，以及疾病?！?/p>
“時空組學(xué)技術(shù)所需要的數(shù)據(jù)體量相比過去的組學(xué)技術(shù)有數(shù)量級的提升，這是一項的挑戰(zhàn)。為此，我們開發(fā)了一系列適應(yīng)其數(shù)據(jù)分析的新算法及相關(guān)的可視化數(shù)據(jù)庫，希望能助力解決未來該領(lǐng)域在計算存儲、算法算力上可能面臨的一系列挑戰(zhàn)?！毕盗姓撐牡墓餐ㄓ嵶髡咧弧⑸钲谌A大生命科學(xué)研究院生物信息首席科學(xué)家黎宇翔提到。
除了小鼠，科研人員還對斑馬魚、果蠅等模式生物的發(fā)育過程進(jìn)行了研究，構(gòu)建了斑馬魚和果蠅胚胎發(fā)育的時空圖譜，為胚胎發(fā)育過程中的模式形成及相關(guān)分子機(jī)理研究提供重要的數(shù)據(jù)參考，也為進(jìn)化過程中胚胎演化的研究提供了可能。
為攻克長期以來研究人員無法對植物葉片中高度相似細(xì)胞類型的分子特征進(jìn)行有效解析的難題，研究人員還基于Stereo-seq技術(shù)成功開發(fā)出適用于植物的單細(xì)胞空間組技術(shù)，并將此技術(shù)應(yīng)用于植物葉片細(xì)胞的空間組學(xué)研究。該技術(shù)將會應(yīng)用于植物基礎(chǔ)科學(xué)研究和作物育種研究中，如在水稻、小麥和玉米等作物的種子發(fā)育和抗旱、耐高溫和耐鹽等機(jī)制解析中進(jìn)行優(yōu)勢關(guān)鍵基因的挖掘，為高產(chǎn)、優(yōu)質(zhì)、抗逆作物品系的培育貢獻(xiàn)力量。
除此之外，專題網(wǎng)頁還展示了4篇BioRxiv預(yù)印成果，包括猴腦時空組圖譜、蠑螈腦再生時空圖譜、腫瘤發(fā)生過程時空組圖譜等，為腦科學(xué)研究和腫瘤研究提供了強(qiáng)有力的工具。
“生命科學(xué)的進(jìn)步有賴于技術(shù)的發(fā)展，未來我們還將進(jìn)一步研發(fā)適用于臨床樣本的時空技術(shù)及時空多組學(xué)技術(shù)，我們相信該技術(shù)將為生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究帶來重要推動作用?！毕盗姓撐牡牧硪晃还餐ㄓ嵶髡?、深圳華大生命科學(xué)研究院院長徐訊表示，“生命時空圖譜的繪制離不開以大科學(xué)工程為組織方式的全球科學(xué)家的攜手合作，通過時空組學(xué)聯(lián)盟，我們未來將和各領(lǐng)域科學(xué)家共同努力，推動器官圖譜、疾病病理、個體發(fā)育和生命演化等方向的全面發(fā)展?！?/p>
