吃得少，活得久？Nature子刊：晚年再吃“七分飽”，效果大打折扣！
限制性進(jìn)食（dietary restriction，DR）是指在不引起營(yíng)養(yǎng)不良的情況下，減少食物攝入。限制性進(jìn)食被證明能夠延長(zhǎng)多種模式生物，包括線蟲(chóng)、果蠅、小鼠、猴子的壽命。并且人體試驗(yàn)顯示：長(zhǎng)期限制性進(jìn)食能夠改善多種健康相關(guān)標(biāo)志物，降低心血管疾病及癌癥發(fā)病率，因此在所有延長(zhǎng)人類壽命的手段中，限制性進(jìn)食被寄予厚望。
然而什么時(shí)候開(kāi)始限制進(jìn)食，才能夠發(fā)揮其延長(zhǎng)壽命的作用，卻沒(méi)有一個(gè)明確的答案。許多動(dòng)物試驗(yàn)都是從成年時(shí)期開(kāi)始限制進(jìn)食，如果在步入老年期后再限制進(jìn)食，是否還有延壽作用呢？
為了探明答案，來(lái)自德國(guó)馬克思普朗克衰老研究所的研究團(tuán)隊(duì)利用800只小鼠，設(shè)計(jì)了4種不同的喂養(yǎng)模式，去比較成年后開(kāi)始限制禁食，和晚年才開(kāi)始限制禁食的小鼠壽命的差異。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，只有在成年期后一直維持進(jìn)食限制才能夠延長(zhǎng)壽命，晚年再開(kāi)始難以產(chǎn)生延壽功效，該研究發(fā)表于Nature metabolism。
實(shí)驗(yàn)分組圖示
研究者將800只3月齡（相當(dāng)于人類的20歲）小鼠分成兩組，一組為隨意進(jìn)食組，一組為限制性進(jìn)食組，限制性進(jìn)食組小鼠食物攝入量控制在隨意進(jìn)食組的40%。
到了小鼠24月齡時(shí)（相當(dāng)于人類的70歲），研究者又把隨意進(jìn)食組和限制性進(jìn)食組各分為了兩組，其中一組小鼠換成和原先不同的進(jìn)食方式。
終得到4組小鼠：長(zhǎng)期隨意進(jìn)食（ad libitum，AL），長(zhǎng)期限制性進(jìn)食（dietary restriction，DR），晚年才開(kāi)始限制進(jìn)食的隨意進(jìn)食-限制性進(jìn)食（ALDR）以及長(zhǎng)期限制性進(jìn)食后，在晚年又轉(zhuǎn)化為隨意進(jìn)食的限制性進(jìn)食-隨意進(jìn)食（DRAL）。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這四組小鼠的壽命從長(zhǎng)到短為：
長(zhǎng)期限制性進(jìn)食小鼠壽命＞早年限制性進(jìn)食、晚年轉(zhuǎn)為隨意進(jìn)食小鼠＞早年隨意進(jìn)食、晚年轉(zhuǎn)為限制性進(jìn)食小鼠＞長(zhǎng)期隨意進(jìn)食小鼠。
研究者觀察到，雖然晚年開(kāi)始限制進(jìn)食的小鼠體重下降到和長(zhǎng)期限制性進(jìn)食小鼠相同水平，確實(shí)瘦了，但是壽命卻相差甚遠(yuǎn)，說(shuō)明晚年才開(kāi)始少吃延壽效果大打折扣。
而年輕時(shí)候一直限制進(jìn)食的小鼠，晚年一旦回到隨意進(jìn)食的狀態(tài)，壽命延長(zhǎng)效果也會(huì)發(fā)生下降，不過(guò)壽命長(zhǎng)過(guò)那些晚年才開(kāi)始少吃的小鼠。
那么，為什么在不同年齡階段開(kāi)始限制性進(jìn)食，產(chǎn)生的延壽效果大有不同？
以往的試驗(yàn)中顯示，限制性進(jìn)食能夠影響組織特異性能量平衡、線粒體功能及脂肪代謝相關(guān)基因表達(dá)，從而發(fā)揮作用。
因此，為了闡明成年期和晚年期開(kāi)始限制性進(jìn)食對(duì)延壽效果不同的內(nèi)在機(jī)制，研究人員決定從三大代謝器官基因表達(dá)入手，比較不同進(jìn)食模式下小鼠肝臟、棕色脂肪組織和白色脂肪組織基因表達(dá)的差異。
RNA測(cè)序結(jié)果顯示，長(zhǎng)期隨意進(jìn)食組小鼠（AL）和限制性進(jìn)食-隨意進(jìn)食組小鼠（DRAL）三種組織基因表達(dá)高度相似。
說(shuō)明盡管成年期就開(kāi)始限制進(jìn)食，但是老年后一旦放開(kāi)進(jìn)食后，小鼠基因表達(dá)很快向“長(zhǎng)期隨意進(jìn)食組”轉(zhuǎn)變，之前限制進(jìn)食打下的好基礎(chǔ)一下就垮了。
而隨意進(jìn)食-限制性進(jìn)食組（ALDR）和長(zhǎng)期限制性進(jìn)食組小鼠（DR）肝臟基因表達(dá)相似，但是在棕色脂肪組織和白色脂肪組織，ALDR小鼠基因表達(dá)更類似于AL組小鼠，保留了隨意進(jìn)食時(shí)期的“記憶”，特別是一些與脂肪合成及線粒體功能相關(guān)的基因并沒(méi)有向“限制性進(jìn)食”的方向發(fā)生改變。
說(shuō)明晚年后再限制進(jìn)食，對(duì)脂肪組織基因表達(dá)改變有限，沒(méi)能完全改造脂肪組織，使得限制性進(jìn)食的健康效果也下降。
后，研究人員還比較了成年期小鼠從隨意進(jìn)食轉(zhuǎn)變到限制性進(jìn)食后，脂肪組織基因表達(dá)的改變。
令人驚訝的是，成年期小鼠脂肪組織基因表達(dá)迅速響應(yīng)了這種變化，向“限制性進(jìn)食”的方向改變，不受之前“隨意進(jìn)食記憶”的影響，說(shuō)明脂肪組織適應(yīng)“限制性進(jìn)食”基因改變的靈活性在年輕時(shí)要明顯優(yōu)于老年時(shí)。
由此可見(jiàn)，學(xué)好三年，學(xué)壞三天，培養(yǎng)好的飲食模式，需要從年輕時(shí)抓起。
晚年期從限制性進(jìn)食模式轉(zhuǎn)向隨意進(jìn)食，各組織基因表達(dá)迅速學(xué)壞，向“隨意進(jìn)食”的基因表達(dá)模式靠攏，并且之前限制性進(jìn)食的保護(hù)作用也將丟失。
而晚年期從隨意進(jìn)食轉(zhuǎn)向限制性進(jìn)食，由于“隨意進(jìn)食”在脂肪組織留下的“記憶”太過(guò)深刻，想要轉(zhuǎn)變成“限制性進(jìn)食”的基因表達(dá)模式，非常困難。
限制性進(jìn)食宜早不宜晚，只有年輕時(shí)盡早開(kāi)始限制進(jìn)食，并且終生限制進(jìn)食，才能維持“限制性進(jìn)食”基因表達(dá)模式，獲得延壽效益。
參考資料：
1.Hahn O, Drews LF, Nguyen A, et al. A nutritional memory effect counteracts benefits of dietary restriction in old mice. Nat Metab. 2019;1(11):1059-1073. doi:10.1038/s42255-019-0121-0
2.Kriebs A. Dietary restriction in old age does not extend life. Nat Rev Endocrinol. 2020;16(1):7. doi:10.1038/s41574-019-0295-2
