治愈糖尿病的新希望：胰島細(xì)胞封裝術(shù)
一個(gè)世紀(jì)以前，1型糖尿病意味著被判了死刑，而現(xiàn)在，它只是日常疾病。目前全球有約 4.6億糖尿病患者，每年有420萬(wàn)人死于糖尿病，我國(guó)有近1.3億糖尿病患者。在 1 型糖尿病中，胰島 β 細(xì)胞遭到機(jī)體免疫系統(tǒng)無(wú)情地破壞，部分或完全失去了分泌胰島素的功能，造成體內(nèi)胰島素絕對(duì)缺乏，引起了血糖水平持續(xù)升高，糖尿病出現(xiàn)了。
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胰島β細(xì)胞封裝產(chǎn)品開(kāi)發(fā)要點(diǎn)
臨床上，將外源胰島細(xì)胞經(jīng)肝門(mén)靜脈注入體內(nèi)后，患者可以擺脫對(duì)外源胰島素的依賴(lài)并可維持血糖穩(wěn)態(tài)，但術(shù)后需長(zhǎng)期服用免疫抑制劑。細(xì)胞封裝技術(shù)可以先將外源性的胰島細(xì)胞或干細(xì)胞分化的胰島細(xì)胞置于具有免疫隔離屏障的封裝設(shè)備后再植入體內(nèi)，有望實(shí)現(xiàn)一勞永逸的治療效果，無(wú)需后期免疫抑制劑的使用。
實(shí)現(xiàn)治愈1型糖尿病各種可能的方法
很多臨床醫(yī)生不熟悉多能干細(xì)胞向胰腺β細(xì)胞分化的策略，也不太確定多能干細(xì)胞治療的安全性和有效性，他們認(rèn)為多能干細(xì)胞衍生的胰腺β細(xì)胞治療糖尿病屬于科幻小說(shuō)的范疇。
胰島β細(xì)胞封裝技術(shù)的發(fā)展，使得1型糖尿病患者有希望獲得治愈后的新生。我們?cè)囍鴣?lái)闡明一下封裝型胰島β細(xì)胞產(chǎn)品的幾大開(kāi)發(fā)要點(diǎn)：
胰島移植佳部位選擇的原則是實(shí)用性。動(dòng)物模型中的胰島植入部位并不總是適合人類(lèi)。比如，小鼠研究中通常首選腎包膜，顯然這是不合適人類(lèi)的。盡管胰島移植到肝臟中在臨床上也是成功的，但存在出血或門(mén)靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)免疫抑制較強(qiáng)，因此也不大合適。移植到皮下部位，胰島又不易存活。到目前為止，大網(wǎng)膜是在臨床環(huán)境中適合胰島移植的佳部位。
比起胰島移植，封裝型干細(xì)胞衍生的胰島β細(xì)胞移植部位主要集中在皮下。因?yàn)槠は挛恢脤?duì)于植入和恢復(fù)很便利，這個(gè)便利位置對(duì)于產(chǎn)品的安全性監(jiān)測(cè)和療效評(píng)估（例如組織學(xué)評(píng)估）都很重要。
推薦臨床使用封裝的干細(xì)胞產(chǎn)品原因主要有兩個(gè)：第一，封裝可以起到免疫隔離作用。第二，封裝是避免腫瘤發(fā)生可能性的一個(gè)關(guān)鍵要素。
多能干細(xì)胞治療中嚴(yán)重的問(wèn)題無(wú)疑是畸胎瘤的形成。在初的臨床前研究中，由于多能干細(xì)胞受到污染，畸胎瘤的形成是常見(jiàn)的事。隨著分化方案的完善和耐用封裝設(shè)備的使用，這個(gè)問(wèn)題似乎已經(jīng)得到解決。在用于臨床試驗(yàn)的胰腺祖細(xì)胞的分化細(xì)胞制劑中，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)殘留的多能干/祖細(xì)胞。
封裝設(shè)備可以提供一個(gè)很好的免疫保護(hù)屏障，可以防止胰島細(xì)胞移植后的免疫排斥，還可以防止異體抗原的暴露，從而導(dǎo)致宿主的致敏。
未來(lái)實(shí)體器官移植的主要障礙可能是異體抗原。一般來(lái)說(shuō)，封裝能防止移植胰島與宿主免疫細(xì)胞的直接相互作用，但并不能防止缺氧、細(xì)胞過(guò)度生長(zhǎng)、細(xì)胞因子等對(duì)封裝設(shè)備里細(xì)胞的傷害。這是一個(gè)問(wèn)題。
植入細(xì)胞與宿主之間的任何一種屏障，都可能會(huì)帶來(lái)功能上的問(wèn)題。雖然未成熟的胰腺祖細(xì)胞似乎天生耐缺氧，但天然胰島的血管化非常好，并且本身非常喜歡富氧環(huán)境。矛盾的是，如果不突破免疫隔離屏障，細(xì)胞就不可能發(fā)生直接血管化。相反，將需要血管與封裝設(shè)備緊密相連方可形成血管化，并需要將血管與細(xì)胞之間的距離降至小，以便促進(jìn)擴(kuò)散。
免疫隔離屏障，還必須得允許氧氣、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的有效擴(kuò)散和代謝廢物的快速清除。重要的是，免疫屏障不但可以允許血糖快速擴(kuò)散，還不能阻礙胰島素的擴(kuò)散及其進(jìn)入循環(huán)。畢竟，血管化對(duì)于滿(mǎn)足成熟內(nèi)分泌細(xì)胞的代謝需求是非常重要的。
所有用于臨床的植入設(shè)備必須具有生物相容性。含有內(nèi)分泌細(xì)胞的設(shè)備所要求的兼容性程度可能比導(dǎo)管、機(jī)械瓣膜等所要求的兼容性大一個(gè)數(shù)量級(jí)。移植后的異物反應(yīng)可能會(huì)產(chǎn)生短期的臨床問(wèn)題，如發(fā)紅、腫脹或血清瘤等。當(dāng)然也可能產(chǎn)生瘢痕組織，雖然不太可能對(duì)移植細(xì)胞產(chǎn)生功能性后果，但可能對(duì)移植進(jìn)去的細(xì)胞產(chǎn)生一定程度的破壞作用。因此，過(guò)去可能被認(rèn)為是“生物相容性”的材料，可能無(wú)法滿(mǎn)足活體在設(shè)備內(nèi)生存的需求。
全球干細(xì)胞衍生胰島β細(xì)胞封裝產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的典范，當(dāng)屬美國(guó)ViaCyte公司。下面簡(jiǎn)述一下胰島β細(xì)胞封裝產(chǎn)品的情況：
用于VC-01臨床試驗(yàn)的封裝設(shè)備
測(cè)試的產(chǎn)品是封裝設(shè)備（Encaptra）和胰腺內(nèi)胚層祖細(xì)胞產(chǎn)品（PEC-01）的組合。兩種尺寸的封裝設(shè)備（En-250、En-20）已經(jīng)被評(píng)估。當(dāng)封裝裝置裝載了PEC-01細(xì)胞時(shí)，這些細(xì)胞被稱(chēng)為VC-01-250和VC-01-20 ，展示的封裝設(shè)備很?。ㄅc信用卡的厚度類(lèi)似），是為了減少設(shè)備中細(xì)胞與沿設(shè)備表面形成的血管之間的擴(kuò)散距離。
ViaCyte公司初的試驗(yàn)使用了兩種尺寸的設(shè)備：具有容納治療劑量細(xì)胞的較大的“治療性”設(shè)備（EN-01-250）和較小的“前哨”設(shè)備（EN-01-20）。少量的“前哨”設(shè)備（<10)可以每隔（幾周或幾月）被植入和移除，作為追蹤植入、血管化、細(xì)胞分化和細(xì)胞移植情況的一種手段。
初步臨床試驗(yàn)的報(bào)告表明，測(cè)試的產(chǎn)品包含兩部分，胰腺內(nèi)胚層祖細(xì)胞和免疫隔離裝置。臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)存在兩個(gè)問(wèn)題。首先，在移植的“前哨”設(shè)備中，顯示存活細(xì)胞很少，甚至沒(méi)有活細(xì)胞（不知道是否是早期缺氧的問(wèn)題，因?yàn)橐浦驳募?xì)胞顯示附近有血管生成，供氧不足）。其次，會(huì)引起強(qiáng)烈的細(xì)胞異物反應(yīng)，極大影響植入胰腺祖細(xì)胞的存活。
ViaCyte 公司陸陸續(xù)續(xù)開(kāi)發(fā)了不少胰島β細(xì)胞封裝產(chǎn)品，分別是PEC-Encap、PEC-Direct及PEC-QT。前兩者的核心都是PEC-01細(xì)胞，由人源胚胎干細(xì)胞定向分化的胰腺內(nèi)胚層祖細(xì)胞，植入體內(nèi)后慢慢分化成胰島素分泌細(xì)胞，從而分泌胰島素調(diào)節(jié)患者血糖。2018年6月，ViaCyte發(fā)布了PEC-Encap針對(duì) 1 型糖尿病1/2期臨床試驗(yàn)的兩年數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示該產(chǎn)品安全且耐受性良好，可分化為胰島素生成細(xì)胞。2019年10月，ViaCyte發(fā)布PEC-Direct針對(duì) 1 型糖尿病的初步療效數(shù)據(jù)，當(dāng)細(xì)胞有效植入 1 型糖尿病患者體內(nèi)后，可以分泌出胰島素。
ViaCyte 公司研發(fā)管線(xiàn)
