系統(tǒng)性紅斑狼瘡會不會是我國第一批受益于干細胞的疾?。?/h2>
2019年，間充質(zhì)干細胞治療難治性紅斑狼瘡的相關(guān)項目順利通過國家科學(xué)技術(shù)獎初評且建議等級為二等獎。今年6月，間充質(zhì)干細胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的新藥臨床試驗申請獲得國家藥品審評中心受理，采用的是圍產(chǎn)組織來源的間充質(zhì)干細胞。這些信號給人以希望。
![](https://inews.gtimg.com/newsapp_bt/0/9703649270/1000")
在過去的60年里，只有一種生物制劑類新藥被批準或許可用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡，即貝利尤單抗。未來將迎來生物治療藥物的時代?？茖W(xué)研究認為，用正常的免疫系統(tǒng)替代功能失調(diào)的免疫系統(tǒng)將是另一個富有成效的策略：首先，通過使用載體——病毒載體或包裝成脂質(zhì)體的裸質(zhì)粒來改變系統(tǒng)性紅斑狼瘡基因型，將新基因?qū)朊庖呒毎蚋杉毎@種方法已經(jīng)在系統(tǒng)性紅斑狼瘡小鼠模型中顯示出希望。另一方面，盡管這種疾病的死亡率很高，但自體干細胞移植或間充質(zhì)干細胞移植都有可能長期緩解甚至治愈。
系統(tǒng)性紅斑狼瘡缺乏效率更高的療法
系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種多發(fā)于青年女性的、具有皮疹、累及多臟器的自身免疫性炎癥性結(jié)締組織疾病，主要由自身抗體介導(dǎo)，因免疫復(fù)合物清除障礙而導(dǎo)致其在腎臟、關(guān)節(jié)、血管系統(tǒng)和皮膚等組織中積累，從而導(dǎo)致促炎細胞因子的分泌。
![](https://inews.gtimg.com/newsapp_bt/0/11948843829/1000")
圖片來源：DOI: 10.1038/nrdp.2016.39
系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病率根據(jù)研究人群的不同而呈現(xiàn)多樣性，普遍女性的發(fā)病率比男性高5-10倍。系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的主要死亡原因包括并發(fā)心血管疾病、腦血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、腎功能衰竭和感染。
雖然近年來新療法的發(fā)展，使這種疾病的死亡率比上世紀50年代大幅下降，但它的死亡率仍然相當(dāng)驚人。此外，這種持續(xù)下降的斜率模式在近幾十年已經(jīng)急劇減少，這表明缺乏開發(fā)新的、效率更高的治療方法。
當(dāng)前治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的藥物包括糖皮質(zhì)激素、霉酚酸酯、他克莫司、環(huán)孢霉素、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等，以及近 FDA批準的一個類生物藥物貝利尤單抗。但是，這些治療有很多副作用，例如毒性和引發(fā)其他疾病。若長期使用皮質(zhì)類固醇可能會導(dǎo)致高血壓、睡眠障礙、II型糖尿病、骨質(zhì)疏松、肺炎、帶狀皰疹和真菌感染等疾病的發(fā)生率增加。此外，這些療法并非總能治愈，努力尋找沒有上述缺點的新療法迫在眉睫。
![](https://inews.gtimg.com/newsapp_bt/0/10195233000/1000")
近年來，科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細胞具有治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的巨大潛力[1]，間充質(zhì)干細胞具有對免疫細胞（包括T細胞、B細胞、NK細胞和巨噬細胞）的免疫調(diào)節(jié)功能，或?qū)⒊蔀橄到y(tǒng)性紅斑狼瘡前景廣闊的生物療法。
間充質(zhì)干細胞：有望治愈SLE的生物療法
間充質(zhì)干細胞是在成人和胚胎中發(fā)現(xiàn)的非造血性多能干細胞，可分化為結(jié)締組織細胞，包括脂肪細胞、成骨細胞、軟骨細胞、成肌細胞和神經(jīng)細胞的早期祖細胞。間充質(zhì)干細胞存在于包含結(jié)締組織的所有器官中，還可以從成年和胎兒圍產(chǎn)組織中分離出來。由于易于獲取，能快速在體外增殖以及具有自體移植的可行性，間充質(zhì)干細胞已成為再生醫(yī)學(xué)中臨床應(yīng)用研究的首選。
間充質(zhì)干細胞具有免疫抑制和抗炎作用，可以通過細胞間接觸或依賴分泌可溶性因子來介導(dǎo)。由于這些干細胞具有改變免疫細胞反應(yīng)的潛力，因此是自身免疫性疾病細胞療法的熱門候選藥物。
已經(jīng)有多項臨床前以及臨床研究評估了間充質(zhì)干細胞在多種自身免疫和炎癥性疾病中的免疫調(diào)節(jié)作用，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡，糖尿病，多發(fā)性硬化癥，克羅恩病，潰瘍性結(jié)腸炎和骨關(guān)節(jié)炎[2]。
![](https://inews.gtimg.com/newsapp_bt/0/11948843831/1000")
圖片來源：DOI: 10.1038/nrdp.2016.39
今年發(fā)表的文獻顯示，1名18歲患有系統(tǒng)性紅斑狼瘡和皮質(zhì)激素相關(guān)的廣泛雙側(cè)癥狀膝關(guān)節(jié)骨壞死女性，在超聲引導(dǎo)下注射自體骨髓抽吸濃縮物（BMAC）進行治療，骨髓吸取濃縮液是多種細胞表型的異質(zhì)混合物，包括骨髓來源的間充質(zhì)干細胞。
3個月后，患者疼痛幾乎消失，12個月后，核磁共振顯示骨成熟，明顯減少膝關(guān)節(jié)水腫和軟骨下液量，無塌陷/碎裂跡象。該患者的臨床和影像學(xué)顯著改善表明，BMAC內(nèi)注射有效地恢復(fù)了受損的骨結(jié)構(gòu)，BMAC植入的壞死區(qū)也通過重建體內(nèi)成骨細胞分化和血管增殖的微環(huán)境，從而促進骨修復(fù)[3]。
![](https://inews.gtimg.com/newsapp_bt/0/11948843834/1000")
圖片來源：doi: 10.3389/fbioe.2020.00202
從Clinicaltrials.gov搜索干細胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡，可以搜到近30個項目正在進行或是已經(jīng)完成，隨著更多臨床研究的開展，未來干細胞治療有望造福更多患者。
國內(nèi)干細胞治療SLE迎新發(fā)展機遇
在過去20多年中，干細胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的研究已經(jīng)獲得初步臨床療效。在國內(nèi)，干細胞治療紅斑狼瘡相關(guān)項目的發(fā)展再次讓人看到了這種治療方案的巨大潛力。
從南京鼓樓醫(yī)院官網(wǎng)獲悉[4]，2019年度國家科學(xué)技術(shù)獎勵大會在北京舉行，南京鼓樓醫(yī)院孫凌云教授團隊項目“異體間充質(zhì)干細胞治療難治性紅斑狼瘡的關(guān)鍵技術(shù)創(chuàng)新與臨床應(yīng)用”獲國家技術(shù)發(fā)明獎二等獎。該團隊在國際上首先開展異體間充質(zhì)干細胞治療紅斑狼瘡等自身免疫疾病的臨床研究，至今已完成1262例。
![](https://inews.gtimg.com/newsapp_bt/0/10383373001/1000")
我國高度重視干細胞治療科技的臨床研究與轉(zhuǎn)化。2016年至今，“干細胞及轉(zhuǎn)化研究”重點專項連續(xù)獲得國撥經(jīng)費的支持。此外，我國干細胞新藥注冊申報迎來了發(fā)展的新局面，國家相繼出臺政策大力推動干細胞新藥的研發(fā)和申報?！都毎委煯a(chǎn)品研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》的頒布明晰了干細胞治療作為藥品申報的標準， 同時“60天臨床試驗?zāi)驹S可”的新藥審批新制度，給我國干細胞新藥的研發(fā)和申報提供了新發(fā)展機會。
展望
間充質(zhì)干細胞可以抑制系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的自身免疫反應(yīng)，在特定微環(huán)境誘導(dǎo)下對受損組織進行修復(fù)，從而從一定程度上減輕患者自身免疫反應(yīng)強度和抑制全身系統(tǒng)性損傷的持續(xù)性發(fā)展，理論上講是一種可靠的理想治療手段。未來的挑戰(zhàn)是闡明引發(fā)和延續(xù)這種疾病的關(guān)鍵機制。了解這些機制將使臨床醫(yī)生、科學(xué)家和患者實現(xiàn)他們的共同目標，即治愈仍然造成相當(dāng)高發(fā)病率和死亡率的疾病。
參考文獻：
1. Xinran Yuan, Xiaodong Qin, Dandan Wang,et al. Mesenchymal Stem Cell Therapy Induces FLT3L and CD1c + Dendritic Cells in Systemic Lupus Erythematosus Patients. Nat Commun. 201910(1):2498 doi: 10.1038/s41467-019-10491-8.
2. A Fathollahi, N B Gabalou, S Aslani. Mesenchymal Stem Cell Transplantation in Systemic Lupus Erythematous, a Mesenchymal Stem Cell Disorder. 2018 27(7):1053-1064. doi: 10.1177/0961203318768889. Epub 2018 Apr 9.
3. Dimitrios Kouroupis, Amir F Ahari, Diego Correa, et al. Intralesional Injection of Bone Marrow Aspirate Concentrate for the Treatment of Osteonecrosis of the Knee Secondary to Systemic Lupus Erythematosus: A Case Report Front Bioeng Biotechnol. 2020 8:202. doi: 10.3389/fbioe.2020.00202. eCollection 2020.
4.https://www.njglyy.com/yydt/detail.asp?ID=3978
2019年，間充質(zhì)干細胞治療難治性紅斑狼瘡的相關(guān)項目順利通過國家科學(xué)技術(shù)獎初評且建議等級為二等獎。今年6月，間充質(zhì)干細胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的新藥臨床試驗申請獲得國家藥品審評中心受理，采用的是圍產(chǎn)組織來源的間充質(zhì)干細胞。這些信號給人以希望。
在過去的60年里，只有一種生物制劑類新藥被批準或許可用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡，即貝利尤單抗。未來將迎來生物治療藥物的時代?？茖W(xué)研究認為，用正常的免疫系統(tǒng)替代功能失調(diào)的免疫系統(tǒng)將是另一個富有成效的策略：首先，通過使用載體——病毒載體或包裝成脂質(zhì)體的裸質(zhì)粒來改變系統(tǒng)性紅斑狼瘡基因型，將新基因?qū)朊庖呒毎蚋杉毎@種方法已經(jīng)在系統(tǒng)性紅斑狼瘡小鼠模型中顯示出希望。另一方面，盡管這種疾病的死亡率很高，但自體干細胞移植或間充質(zhì)干細胞移植都有可能長期緩解甚至治愈。
系統(tǒng)性紅斑狼瘡缺乏效率更高的療法
系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種多發(fā)于青年女性的、具有皮疹、累及多臟器的自身免疫性炎癥性結(jié)締組織疾病，主要由自身抗體介導(dǎo)，因免疫復(fù)合物清除障礙而導(dǎo)致其在腎臟、關(guān)節(jié)、血管系統(tǒng)和皮膚等組織中積累，從而導(dǎo)致促炎細胞因子的分泌。
圖片來源：DOI: 10.1038/nrdp.2016.39
系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病率根據(jù)研究人群的不同而呈現(xiàn)多樣性，普遍女性的發(fā)病率比男性高5-10倍。系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的主要死亡原因包括并發(fā)心血管疾病、腦血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、腎功能衰竭和感染。
雖然近年來新療法的發(fā)展，使這種疾病的死亡率比上世紀50年代大幅下降，但它的死亡率仍然相當(dāng)驚人。此外，這種持續(xù)下降的斜率模式在近幾十年已經(jīng)急劇減少，這表明缺乏開發(fā)新的、效率更高的治療方法。
當(dāng)前治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的藥物包括糖皮質(zhì)激素、霉酚酸酯、他克莫司、環(huán)孢霉素、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等，以及近 FDA批準的一個類生物藥物貝利尤單抗。但是，這些治療有很多副作用，例如毒性和引發(fā)其他疾病。若長期使用皮質(zhì)類固醇可能會導(dǎo)致高血壓、睡眠障礙、II型糖尿病、骨質(zhì)疏松、肺炎、帶狀皰疹和真菌感染等疾病的發(fā)生率增加。此外，這些療法并非總能治愈，努力尋找沒有上述缺點的新療法迫在眉睫。
近年來，科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細胞具有治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的巨大潛力[1]，間充質(zhì)干細胞具有對免疫細胞（包括T細胞、B細胞、NK細胞和巨噬細胞）的免疫調(diào)節(jié)功能，或?qū)⒊蔀橄到y(tǒng)性紅斑狼瘡前景廣闊的生物療法。
間充質(zhì)干細胞：有望治愈SLE的生物療法
間充質(zhì)干細胞是在成人和胚胎中發(fā)現(xiàn)的非造血性多能干細胞，可分化為結(jié)締組織細胞，包括脂肪細胞、成骨細胞、軟骨細胞、成肌細胞和神經(jīng)細胞的早期祖細胞。間充質(zhì)干細胞存在于包含結(jié)締組織的所有器官中，還可以從成年和胎兒圍產(chǎn)組織中分離出來。由于易于獲取，能快速在體外增殖以及具有自體移植的可行性，間充質(zhì)干細胞已成為再生醫(yī)學(xué)中臨床應(yīng)用研究的首選。
間充質(zhì)干細胞具有免疫抑制和抗炎作用，可以通過細胞間接觸或依賴分泌可溶性因子來介導(dǎo)。由于這些干細胞具有改變免疫細胞反應(yīng)的潛力，因此是自身免疫性疾病細胞療法的熱門候選藥物。
已經(jīng)有多項臨床前以及臨床研究評估了間充質(zhì)干細胞在多種自身免疫和炎癥性疾病中的免疫調(diào)節(jié)作用，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡，糖尿病，多發(fā)性硬化癥，克羅恩病，潰瘍性結(jié)腸炎和骨關(guān)節(jié)炎[2]。
圖片來源：DOI: 10.1038/nrdp.2016.39
今年發(fā)表的文獻顯示，1名18歲患有系統(tǒng)性紅斑狼瘡和皮質(zhì)激素相關(guān)的廣泛雙側(cè)癥狀膝關(guān)節(jié)骨壞死女性，在超聲引導(dǎo)下注射自體骨髓抽吸濃縮物（BMAC）進行治療，骨髓吸取濃縮液是多種細胞表型的異質(zhì)混合物，包括骨髓來源的間充質(zhì)干細胞。
3個月后，患者疼痛幾乎消失，12個月后，核磁共振顯示骨成熟，明顯減少膝關(guān)節(jié)水腫和軟骨下液量，無塌陷/碎裂跡象。該患者的臨床和影像學(xué)顯著改善表明，BMAC內(nèi)注射有效地恢復(fù)了受損的骨結(jié)構(gòu)，BMAC植入的壞死區(qū)也通過重建體內(nèi)成骨細胞分化和血管增殖的微環(huán)境，從而促進骨修復(fù)[3]。
圖片來源：doi: 10.3389/fbioe.2020.00202
從Clinicaltrials.gov搜索干細胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡，可以搜到近30個項目正在進行或是已經(jīng)完成，隨著更多臨床研究的開展，未來干細胞治療有望造福更多患者。
國內(nèi)干細胞治療SLE迎新發(fā)展機遇
在過去20多年中，干細胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的研究已經(jīng)獲得初步臨床療效。在國內(nèi)，干細胞治療紅斑狼瘡相關(guān)項目的發(fā)展再次讓人看到了這種治療方案的巨大潛力。
從南京鼓樓醫(yī)院官網(wǎng)獲悉[4]，2019年度國家科學(xué)技術(shù)獎勵大會在北京舉行，南京鼓樓醫(yī)院孫凌云教授團隊項目“異體間充質(zhì)干細胞治療難治性紅斑狼瘡的關(guān)鍵技術(shù)創(chuàng)新與臨床應(yīng)用”獲國家技術(shù)發(fā)明獎二等獎。該團隊在國際上首先開展異體間充質(zhì)干細胞治療紅斑狼瘡等自身免疫疾病的臨床研究，至今已完成1262例。
我國高度重視干細胞治療科技的臨床研究與轉(zhuǎn)化。2016年至今，“干細胞及轉(zhuǎn)化研究”重點專項連續(xù)獲得國撥經(jīng)費的支持。此外，我國干細胞新藥注冊申報迎來了發(fā)展的新局面，國家相繼出臺政策大力推動干細胞新藥的研發(fā)和申報?！都毎委煯a(chǎn)品研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》的頒布明晰了干細胞治療作為藥品申報的標準， 同時“60天臨床試驗?zāi)驹S可”的新藥審批新制度，給我國干細胞新藥的研發(fā)和申報提供了新發(fā)展機會。
展望
間充質(zhì)干細胞可以抑制系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的自身免疫反應(yīng)，在特定微環(huán)境誘導(dǎo)下對受損組織進行修復(fù)，從而從一定程度上減輕患者自身免疫反應(yīng)強度和抑制全身系統(tǒng)性損傷的持續(xù)性發(fā)展，理論上講是一種可靠的理想治療手段。未來的挑戰(zhàn)是闡明引發(fā)和延續(xù)這種疾病的關(guān)鍵機制。了解這些機制將使臨床醫(yī)生、科學(xué)家和患者實現(xiàn)他們的共同目標，即治愈仍然造成相當(dāng)高發(fā)病率和死亡率的疾病。
參考文獻：
1. Xinran Yuan, Xiaodong Qin, Dandan Wang,et al. Mesenchymal Stem Cell Therapy Induces FLT3L and CD1c + Dendritic Cells in Systemic Lupus Erythematosus Patients. Nat Commun. 201910(1):2498 doi: 10.1038/s41467-019-10491-8.
2. A Fathollahi, N B Gabalou, S Aslani. Mesenchymal Stem Cell Transplantation in Systemic Lupus Erythematous, a Mesenchymal Stem Cell Disorder. 2018 27(7):1053-1064. doi: 10.1177/0961203318768889. Epub 2018 Apr 9.
3. Dimitrios Kouroupis, Amir F Ahari, Diego Correa, et al. Intralesional Injection of Bone Marrow Aspirate Concentrate for the Treatment of Osteonecrosis of the Knee Secondary to Systemic Lupus Erythematosus: A Case Report Front Bioeng Biotechnol. 2020 8:202. doi: 10.3389/fbioe.2020.00202. eCollection 2020.
4.https://www.njglyy.com/yydt/detail.asp?ID=3978
