風(fēng)起云涌！日本誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）治療脊髓損傷臨床試驗(yàn)提交申請(qǐng)
2018年11月13日，日本慶應(yīng)大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)已向日本厚生勞動(dòng)省提交了關(guān)于利用iPS細(xì)胞誘導(dǎo)成的神經(jīng)干細(xì)胞移植到嚴(yán)重脊髓損傷患者的臨床研究申請(qǐng)。一旦監(jiān)管部門批準(zhǔn)，明年夏天即可正式開始臨床試驗(yàn)。
或許在不久的將來，干細(xì)胞療法真的會(huì)開啟人類治療脊髓損傷的新時(shí)代！
脊髓損傷(spinalcordinjury，SCI)，通常指脊髓受到外界各種不利因素（直接或間接）影響，造成損傷部位及其以下部分癱瘓或全部癱瘓，使患者終身殘疾。脊髓損傷是一種比較常見的外傷。
脊髓損傷治療的難點(diǎn)在于神經(jīng)傳導(dǎo)重建及運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)。因?yàn)榘l(fā)生損傷后，神經(jīng)損傷一旦被瘢痕替代，神經(jīng)元的再生和重新連接希望就很渺茫。此時(shí)的免疫系統(tǒng)恰好充當(dāng)了雙刃劍的角色。一方面是可輔助神經(jīng)系統(tǒng)的再生，而另一方面卻產(chǎn)生瘢痕阻止神經(jīng)再生連接。一般認(rèn)為這個(gè)時(shí)間為 6 個(gè)月。
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iPS細(xì)胞治療脊髓損傷
近，也就是2018年11月13日，日本慶應(yīng)大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)已向日本厚生勞動(dòng)省提交了關(guān)于利用iPS細(xì)胞 (誘導(dǎo)多能干細(xì)胞) 誘導(dǎo)成的神經(jīng)干細(xì)胞 (Neural stem cells，NSCs) 移植到嚴(yán)重脊髓損傷患者的臨床研究申請(qǐng)。一旦監(jiān)管部門批準(zhǔn)，明年夏天即可正式開始臨床試驗(yàn)。
脊髓損傷iPS細(xì)胞修復(fù)臨床試驗(yàn)圖解
本次采用iPS細(xì)胞進(jìn)行臨床試驗(yàn)尚屬世界首次，是iPS細(xì)胞在臨床應(yīng)用上的又一重大里程碑事件。日本研究機(jī)構(gòu)有著不同的分工。大阪大學(xué)負(fù)責(zé)心臟（聊一聊"日本啟動(dòng)全球首例 iPS 細(xì)胞心臟病臨床治療”）。理化所負(fù)責(zé)視網(wǎng)膜（日本完成世界首例iPS細(xì)胞“異體移植”手術(shù)）。京都大學(xué)負(fù)責(zé)血小板和神經(jīng)系統(tǒng)（誘導(dǎo)多能干細(xì)胞治療帕金森，日本實(shí)施全球首例臨床試驗(yàn)）。
本次臨床試驗(yàn)由生理學(xué)岡野榮之教授和整形外科中村雅也教授等牽頭。首先將京都大學(xué)提供的iPS細(xì)胞誘導(dǎo)分化出神經(jīng)干/祖細(xì)胞，然后將大約200萬個(gè)體外培養(yǎng)的細(xì)胞注入脊髓損傷部位，以希望重建大腦指令傳遞和反饋的神經(jīng)通路，恢復(fù)知覺和運(yùn)動(dòng)機(jī)能。
脊髓損傷iPS修復(fù)流程示意圖
本次臨床欲招募4名喪失運(yùn)動(dòng)和感覺機(jī)能的完全癱瘓成年病患，脊髓損傷發(fā)生在2-4周以內(nèi)。會(huì)采用抑制劑來控制異體iPS細(xì)胞可能帶來的排斥反應(yīng)。為防止被移植細(xì)胞形成腫塊，移植手術(shù)后會(huì)進(jìn)行為期半年的康復(fù)治療和持續(xù)一年的觀察，來確認(rèn)治療的安全性和效果。確認(rèn)療效和安全性后，將來再推向損傷時(shí)間過長的慢性患者。
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干細(xì)胞治療脊髓損傷概況
治療脊髓損傷的干細(xì)胞除了iPS細(xì)胞，還有胚胎干細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞。在國內(nèi)，中科院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所的戴建武團(tuán)隊(duì)，在國際上首次開展了神經(jīng)再生膠原支架結(jié)合骨髓單個(gè)核細(xì)胞（含BMSC）移植治療陳舊性完全性脊髓損傷的臨床研究。
在開展脊髓損傷臨床研究的三年來，已入組陳舊性和急性完全性脊髓損傷病例70余例，陳舊性損傷患者和急性脊髓損傷患者都有一部分出現(xiàn)了感覺功能和運(yùn)動(dòng)功能的改善。其主要合作醫(yī)院為解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院（304醫(yī)院）、武警后勤學(xué)院附屬腦科醫(yī)院、蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院等。
此外，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院戎利民團(tuán)隊(duì)也在運(yùn)用干細(xì)胞治療脊髓損傷。目前，戎利民團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé) “鞘內(nèi)注射人同種異體臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療脊髓損傷的臨床試驗(yàn)及機(jī)制研究”項(xiàng)目。合作醫(yī)院為華西醫(yī)院和上海東方醫(yī)院。
在美國，Asterias Biotherapeutics公司正在進(jìn)行一項(xiàng)針對(duì)脊髓損傷的干細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)。這個(gè)療法的核心部分是AST-OPC1，一種由人胚胎干細(xì)胞分化而來的少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞。少突膠質(zhì)細(xì)胞是一種支持性細(xì)胞，主要負(fù)責(zé)髓鞘質(zhì)的構(gòu)建，髓鞘質(zhì)的主要功能是保持神經(jīng)元的健康和功能。
2018年7月17日，Asterias公布了SCiStar的新結(jié)果。25名頸部以下癱瘓的脊髓損傷患者接受治療后，能夠漸漸重新使用自己的手臂，這相當(dāng)于幫助他們拾起獨(dú)立生活的能力。參加臨床試驗(yàn)的25名患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用。核磁共振成像（MRI）測試結(jié)果顯示，95%的患者在損傷部位出現(xiàn)了“組織基質(zhì)”。25例患者中有4例至少身體一側(cè)恢復(fù)了2個(gè)或更多的運(yùn)動(dòng)水平。
關(guān)于機(jī)理，越來越多的證據(jù)表明可能是通過提供修復(fù)損傷的細(xì)胞因子，促進(jìn)原來受損組織的自然修復(fù)能力，或防止損傷進(jìn)一步加重。許多類型的神經(jīng)干細(xì)胞分泌多種能促進(jìn)神經(jīng)再生的分子。
2010年時(shí)，美國杰龍（Geron）公司利用ES細(xì)胞進(jìn)行了世界上首例胚胎干細(xì)胞治療脊髓損傷的臨床試驗(yàn)。該臨床試驗(yàn)利用的細(xì)胞是人胚胎干細(xì)胞分化成的少突膠質(zhì)前體細(xì)胞（oligodendrocyte precursor cells，OPCs）。Stem Cells Inc.是國際上首個(gè)開展神經(jīng)干細(xì)胞（來自胎兒腦組織）治療脊髓損傷的公司，部分病人的感覺功能有所改善。然而，Stem Cells Inc.2016年5月終止了干細(xì)胞治療脊髓損傷二期臨床試驗(yàn)。
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干細(xì)胞技術(shù)之外的黑科技：電刺激
2018年11月1日，瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院在《自然（nature）》雜志上發(fā)表研究稱，通過在脊髓損傷患者的脊髓中包埋電極成功改善了患者的行走機(jī)能。他們開發(fā)了一套新的全新系統(tǒng)（定向 ESS），這套裝置能在普通人行走時(shí)，實(shí)時(shí)追蹤它們的身體動(dòng)態(tài)肌電圖系統(tǒng)以及背后被激活的神經(jīng)元。在讓癱瘓下肢活動(dòng)的同時(shí)，得到各個(gè)關(guān)節(jié)肌肉的位置及反饋情況。
△ 定向 ESS 系統(tǒng)示意圖
圖片來源： Nature 文章
無獨(dú)有偶，美國梅奧診所也利用了類似的技術(shù)，進(jìn)行了脊髓損傷后完全下肢癱瘓患者再次踏步的案例。
9 月 27 日，肯塔基州路易斯維爾大學(xué)的脊髓研究員 Claudia Angeli 及其同事也報(bào)告，經(jīng)過 15 周和 85 周的訓(xùn)練后，連續(xù)硬膜外刺激的四個(gè)人中有兩個(gè)分別能夠用輔助裝置行走。
對(duì)于所有癱瘓患者來說，無論是干細(xì)胞還是電刺激技術(shù)都具有非凡的意義。
因?yàn)?，不管是一小步還是一大步。
都是改變他們?nèi)松哪_步。
