活的藥物——CAR-T 療法上市將帶來什么？
今年8月，諾華制藥“活的藥物”CAR-T細胞療法CTL-019獲美國FDA批準，用于治療復(fù)發(fā)性或難治性兒童、青少年B-細胞急性淋巴細胞白血?。ˋLL），在全球范圍內(nèi)吸引了包括學(xué)者、醫(yī)生、患者、投資人的大量關(guān)注，被認為是腫瘤治療史的一個“里程碑式”的事件。
從“Emily歷險記”到“CAR-T療法”元年
第一位吃CAR-T療法“螃蟹”的是一位叫Emily Whitehead的小女孩。這個小姑娘5歲時被診斷患上急性淋巴細胞白血病，一般說來85%的ALL患者可通過常規(guī)化療治愈，而Emily卻沒有那么幸運。她在接受第一輪化療時便引起感染，雙腿幾乎不保。后來疾病復(fù)發(fā)，經(jīng)治療后再次緩解，Emily計劃骨髓移植。然而Emily等待骨髓移植期間白血病又一次復(fù)發(fā)，這次再也無計可施了。
Emily接受了一種瘋狂的、之前從未用于兒童身上的試驗性療法：抽取Emily的血液提取白細胞，用改良的艾滋病毒進行遺傳改造，教會它們識別腫瘤細胞并進行殺傷，然后重新注入Emily體內(nèi)。經(jīng)歷了噩夢般的連續(xù)高燒后，Emily在7歲生日那天掙脫了死神的束縛蘇醒了過來。一周后骨髓檢查正常，她的癌細胞不見了，醫(yī)生和科學(xué)家們的瘋狂試驗成功了。
現(xiàn)在，Emily不僅是一個活潑可愛的12歲小女孩，而且她的“歷險記”激勵了一系列幾近失敗的CAR-T療法研究。與Emily同樣接受CAR-T治療的都不是普通的病人，他們經(jīng)歷過包括化療、靶向治療，甚至骨髓移植等各種可能的治療后，被醫(yī)生判定生存時間不可能超過半年。諾華的Ⅱ期臨床研究顯示，63例患者接受CAR-T治療后，3個月內(nèi)83%的患者體內(nèi)癌細胞完全消除，6個月生存率89％，治療一年后仍有79％的患者存活。
2017年7月2日美國FDA腫瘤藥物專家咨詢委員會（ODAC）的專家們以10：0的投票結(jié)果一致推薦批準諾華CAR-T療法。8月30日，F(xiàn)DA官方宣布批準諾華CAR-T細胞療法CTL-019正式上市，商品名為Kymriah，定價為47.5萬美金。FDA專員Scott Gottlieb博士說：“我們正在進入一個新的醫(yī)療創(chuàng)新前沿，能夠重編病人自己的細胞來攻擊致命的癌癥，基因和細胞療法等新技術(shù)能夠在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和治療許多難治性疾病方面創(chuàng)造拐點?！?/p>
在此前兩天，制藥巨頭Gilead科學(xué)公司宣布以119億美元拿下了CAR-T研發(fā)領(lǐng)軍人物之一的Kite制藥，Kite的CAR-T療法KTE-C19正處于FDA審評階段。傳統(tǒng)藥企與新興技術(shù)的結(jié)合充滿想象，CAR-T療法被聚焦在世界舞臺的中央，2017年注定成為CAR-T元年，掀起全球性投資細胞免疫療法的浪潮。
CAR-T是否為征服癌癥的終極療法？
CAR-T療法的面世讓看似無藥可治的患者迎來新的曙光，CAR-T會是征服癌癥的終極療法嗎？
一般說來，癌癥患者體內(nèi)都存在一定數(shù)量的免疫細胞，但這些免疫細胞之所以無力對抗癌癥，主要原因：一是數(shù)量不足，二是不識別癌細胞。癌癥被稱作“永不愈合的傷口”，持續(xù)的炎癥一直在消耗腫瘤患者免疫系統(tǒng)資源，導(dǎo)致免疫細胞兵力不足，長期疲于奔命，無力對抗瘋狂增殖的癌細胞；另一方面，癌細胞通常會偽裝成人體發(fā)育早期的干細胞模樣避開免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，即便被識別還會及時按下免疫細胞的“自毀按鈕”成功躲過攻擊。
所謂CAR-T細胞，全稱為嵌合抗原受體T細胞免疫療法，就是從患者體內(nèi)分離出免疫T細胞，用遺傳修飾的方法進行改造，使其表達一種嵌合抗原受體（CAR），該受體能夠在識別腫瘤細胞表面抗原的同時激活T細胞增殖和殺傷能力。這種CAR-T細胞要在實驗室中大量培養(yǎng)，之后輸回病人體內(nèi)用于治療。
CAR-T細胞像裝備了“GPS定位”并關(guān)閉了“自毀按鈕”的“生物巡航導(dǎo)彈”對癌細胞實施“飽和打擊”，細胞被回輸病人體內(nèi)后會繼續(xù)增殖，精準鎖定癌細胞并將其殲滅。從理論上來講，CAR-T細胞作為“活的藥物”，會針對性地識別癌細胞，避免了對正常細胞的損害；有機會在人體內(nèi)長期待命，抑制癌細胞的進化；CAR-T還可以成為一個平臺技術(shù)適用于各種腫瘤。
實際上，CAR-T 這一概念早在1993年就被以色列科學(xué)家Zelig Eshhar提出，經(jīng)過20余年研究改進，近幾年在臨床上取得突破，但目前它的成功還局限于少數(shù)血液系統(tǒng)癌癥，沒有證據(jù)對實體腫瘤有效。全球數(shù)家公司的CAR-T療法已經(jīng)在白血病患者中產(chǎn)生令人印象深刻的緩解率，但較高的復(fù)發(fā)率影響了CAR-T長遠發(fā)展的潛力。
但是，CAR-T療法有細胞因子風(fēng)暴、神經(jīng)毒性、脫靶效應(yīng)等嚴重的副作用，JUNO公司的CAR-T細胞JCAR015治療造成多名患者出現(xiàn)腦水腫和因神經(jīng)毒性死亡，從而停止了開發(fā)。而Cellectis公司的通用型CAR-T細胞UCART123臨床試驗治療的首例受試者就因脫靶效應(yīng)死亡，被FDA叫停。
諾華已上市的CAR-T細胞Kymriah具有可接受的安全性，但針對的是難治或者復(fù)發(fā)的白血病，也就是說，遇到其它療法都不行的患者才會推薦用CAR-T。試驗顯示，CAR-T能夠穿過血腦屏障，引發(fā)免疫響應(yīng)，那么CAR-T很可能因為相同的機制穿越胎盤屏障，生殖毒性問題必須得到關(guān)注。
毫無疑問，CAR-T是近年來腫瘤臨床上的巨大突破，給大家提供了無限的想象力，但他只是腫瘤免疫療法的開端而非結(jié)局，任重而道遠。
“活的藥物”悄然引發(fā)醫(yī)學(xué)革命
隨著社會進步，人們追求生命質(zhì)量的期望不斷提高，以分子藥物和手術(shù)治療為支柱的當(dāng)代醫(yī)學(xué)在應(yīng)對代謝性、心血管、免疫性、腫瘤性以及退行性疾病方面顯得力不從心，逐漸遭遇天花板；而干細胞、免疫細胞、基因治療等則引發(fā)第三次醫(yī)學(xué)革命。
盡管我國在細胞治療研究領(lǐng)域起步較早，基礎(chǔ)研究幾乎與發(fā)達國家同步，論文數(shù)量排名國際第2位，數(shù)量已經(jīng)排名國際第3位，但工程化開發(fā)和臨床轉(zhuǎn)化方面距離先進國家差距很遠，尚無一種細胞治療產(chǎn)品獲準上市。
細胞治療領(lǐng)域正處于風(fēng)云積聚、蓄勢待發(fā)的突破前夜，但細胞治療藥物創(chuàng)制投入巨大、風(fēng)險高，研發(fā)者與監(jiān)管者均缺乏經(jīng)驗，投資者望而生畏。如同高鐵、航母，我國細胞藥物創(chuàng)新必然要經(jīng)歷從“引進消化”、“集成創(chuàng)新”到“原始創(chuàng)新”的過程。
