小世界大樂(lè)趣：探尋微生物影響宿主長(zhǎng)胖的“暗號(hào)”
王萌教授（左）和林致均博士（右）
微生物廣泛存在于我們自身以及賴以生存的環(huán)境中，無(wú)論種類還是數(shù)量，它們都遠(yuǎn)超我們的想象。更重要的是，它們與我們的健康息息相關(guān)。但是，微生物如何影響宿主健康？如何感知外界環(huán)境？這是科學(xué)家們一直“癡情”于這些微小生命體的原因。
4月24日，《Nature Cell Biology》期刊在線發(fā)表一篇題為“Microbial metabolites regulate host lipid metabolism through NR5A–Hedgehog signalling”的文章，從全新的角度首次解析了環(huán)境和細(xì)菌之間的相互作用對(duì)宿主脂肪代謝的影響。
她們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)營(yíng)養(yǎng)匱乏時(shí)，細(xì)菌自身的生理代謝會(huì)受到影響，從而進(jìn)一步導(dǎo)致其宿主線蟲(chóng)長(zhǎng)胖！這意味著，細(xì)菌因?yàn)榄h(huán)境而發(fā)生的變化，會(huì)直接作用于宿主，對(duì)其脂肪代謝產(chǎn)生明顯的影響。
為什么宿主會(huì)變胖？它對(duì)人類飲食有什么指示意義？對(duì)此，生物探索有幸采訪到文章通訊作者、美國(guó)貝勒醫(yī)學(xué)院（Baylor College of Medicine）終身教授王萌及其學(xué)生、文章一作林致均博士。
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為了弄清楚環(huán)境（營(yíng)養(yǎng)）如何通過(guò)改變細(xì)菌代謝影響宿主健康，王萌教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)選取野生型的大腸桿菌 (E. coli)及其宿主秀麗隱桿線蟲(chóng) (C. elegans)為研究材料。她們?cè)趦煞N不同的營(yíng)養(yǎng)環(huán)境下（營(yíng)養(yǎng)充足的LB培養(yǎng)基、營(yíng)養(yǎng)匱乏的M9培養(yǎng)基）培養(yǎng)細(xì)菌。隨后，將兩種環(huán)境下培養(yǎng)的細(xì)菌提供給它們的宿主秀麗隱桿線蟲(chóng)。
“結(jié)果非常有趣?！蓖趺冉淌诒硎?，“我們發(fā)現(xiàn)，盡管線蟲(chóng)的攝取能量不變，但是和營(yíng)養(yǎng)匱乏培養(yǎng)的細(xì)菌生活在一起的線蟲(chóng)變胖了！它們體內(nèi)的脂肪含量提高了兩倍多！”
為什么會(huì)長(zhǎng)胖？
第一步：環(huán)境（營(yíng)養(yǎng)匱乏）對(duì)細(xì)菌的影響
根據(jù)全代謝組分析，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，營(yíng)養(yǎng)匱乏會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌生化代謝產(chǎn)生顯著的變化，特別是糖代謝和氨基酸代謝。但是，并不是所有的變化都會(huì)對(duì)宿主脂肪代謝產(chǎn)生影響，而是當(dāng)營(yíng)養(yǎng)匱乏導(dǎo)致細(xì)菌缺乏甲硫氨酸（methionine）才會(huì)引發(fā)肥胖現(xiàn)象。
具體而言，甲硫氨酸的缺乏會(huì)影響細(xì)菌的單碳代謝循環(huán)，造成甜菜堿（betaine）、高半胱氨酸（homocycteine）、甲硫氨酸（methionine）、二甲甘油酸 （dimethylglycine）缺乏。
第二步：細(xì)菌進(jìn)一步影響宿主脂肪代謝
細(xì)菌代謝產(chǎn)物的缺失會(huì)導(dǎo)致宿主線蟲(chóng)無(wú)法有效的合成膽堿磷酯（phosphatidylcholine）。正常情況下，膽堿磷酯是非常重要的信號(hào)分子，負(fù)責(zé)激活核激素受體NHR-25。被活化的NHR-25會(huì)進(jìn)一步調(diào)節(jié)下游的hedgehog信號(hào)通路，通過(guò)影響線粒體的活性來(lái)控制脂肪的儲(chǔ)存。
所以，當(dāng)特異的膽堿磷酯不足，NHR-25就無(wú)法激活，進(jìn)一步連累下游Hedgehog信號(hào)通路，導(dǎo)致宿主線粒體的形態(tài)和機(jī)能受到影響，終引發(fā)脂肪大幅度累積。
營(yíng)養(yǎng)匱乏時(shí)，細(xì)菌代謝發(fā)生改變，導(dǎo)致甲硫氨酸缺乏，轉(zhuǎn)而影響宿主無(wú)法有效合成特定的膽堿磷酯。對(duì)于宿主而言，膽堿磷酯的缺乏會(huì)影響機(jī)體NHR-25/Hedgehog信號(hào)通路，從而影響線粒體的形態(tài)和機(jī)能，終引發(fā)脂肪累積。
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王萌教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌的代謝產(chǎn)物進(jìn)入線蟲(chóng)體內(nèi)之后，經(jīng)過(guò)一系列生化反應(yīng)和NHR-25/Hedgehog信號(hào)通路，會(huì)影響線粒體的形態(tài)。作為脂肪代謝的重要場(chǎng)所，線粒體形態(tài)和脂肪含量之間存在很高的相關(guān)性：
當(dāng)線粒體變成細(xì)長(zhǎng)的條狀時(shí)，脂肪含量降低；當(dāng)線粒體變成斷裂的點(diǎn)狀時(shí)，脂肪含量上升。
線粒體至今仍然保持有許多細(xì)菌的特性，例如擁有自己的基因組、雙層膜以及一些類似的生化代謝反應(yīng)。林博士表示：“依據(jù)這一新研究，我們大膽假設(shè)：細(xì)菌和真核細(xì)胞內(nèi)線粒體的化學(xué)信號(hào)可能具備高度保守的調(diào)節(jié)機(jī)制。細(xì)胞可以通過(guò)線粒體感應(yīng)細(xì)菌的‘暗號(hào)’，從而對(duì)外界環(huán)境做出及時(shí)、快速的生理反應(yīng)。”
這一新研究揭示，線粒體可以扮演細(xì)菌和宿主真核細(xì)胞之間的一個(gè)重要橋梁，協(xié)助它們完成代謝信息的交流。這將為線粒體功能的研究帶來(lái)觀念上的顛覆性改變。
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對(duì)于人類而言，我們每天需要補(bǔ)充多種食物。在我們享用這些外界營(yíng)養(yǎng)的同時(shí)，寄居于腸道內(nèi)的細(xì)菌們同樣也在感知環(huán)境的變化，從而調(diào)整它們的基因表達(dá)、代謝反應(yīng)，以便快速的適應(yīng)新環(huán)境，更好的生存下去。細(xì)菌代謝反應(yīng)的變化會(huì)產(chǎn)生不同的代謝產(chǎn)物，這些產(chǎn)物會(huì)反過(guò)來(lái)影響人類。
林博士表示，在營(yíng)養(yǎng)豐富的條件下，細(xì)菌就像是去“餐廳用餐”，它們可以直接通過(guò)“點(diǎn)餐”吸收環(huán)境中的氨基酸、糖類、脂類等高分子量的有機(jī)物質(zhì)。相反，營(yíng)養(yǎng)匱乏時(shí)，細(xì)菌只能“在廚房里自己烹飪”，從無(wú)機(jī)的小分子一步步合成有機(jī)的大分子，以此滿足自身生存繁衍的需求。
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采訪中，王萌教授告訴生物探索：“細(xì)菌應(yīng)對(duì)營(yíng)養(yǎng)匱乏而產(chǎn)生的代謝改變，會(huì)讓宿主累積脂肪。如果讓宿主什么都不吃，細(xì)菌引發(fā)的脂肪累積會(huì)提高其生存機(jī)會(huì)?！倍遥跔I(yíng)養(yǎng)匱乏的環(huán)境下，雖然宿主還沒(méi)有挨餓，但是細(xì)菌已經(jīng)提前預(yù)知環(huán)境變化，并在食物充足時(shí)就開(kāi)始累積脂肪，提前做好準(zhǔn)備。這種“預(yù)知適應(yīng)性反應(yīng)”（predictive adaptive response）有利于宿主的生存，包括人類。
“抗戰(zhàn)時(shí)期，母親在饑荒、營(yíng)養(yǎng)不良時(shí)生下的寶寶，若是后來(lái)營(yíng)養(yǎng)條件轉(zhuǎn)為充足，他/她比其他人更容易發(fā)生肥胖、血糖不耐癥或二型糖尿病等代謝疾病?！绷植┦拷忉尩?，“所以，當(dāng)預(yù)知適應(yīng)性反應(yīng)所預(yù)測(cè)的未來(lái)環(huán)境變化和現(xiàn)實(shí)相同時(shí)，細(xì)菌的提前準(zhǔn)備對(duì)宿主而言就是有益的；不過(guò)，如果預(yù)測(cè)和現(xiàn)實(shí)出現(xiàn)偏差，則會(huì)變成負(fù)面效果?！?/p>
總而言之，細(xì)菌對(duì)外界環(huán)境的感知會(huì)轉(zhuǎn)化成代謝信號(hào)，進(jìn)而協(xié)助宿主應(yīng)對(duì)環(huán)境的脅迫，使其具備更好的適應(yīng)生存能力。
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微生物無(wú)處不在，居住在體表或者腔道的微生物群可以協(xié)助宿主構(gòu)建免疫系統(tǒng)，共同防御外來(lái)致病性微生物。除了影響免疫力之外，腸道微生物還被證實(shí)會(huì)影響代謝、藥效、心情等等。微生物參與食物、藥物的分解，影響宿主的吸收效率，它們的代謝產(chǎn)物還會(huì)間接影響神經(jīng)細(xì)胞，一旦失衡易導(dǎo)致抑郁、焦慮、食欲下降等后果。
正是因?yàn)槿绱嗣懿豢煞值囊蕾囮P(guān)系，越來(lái)越多的科學(xué)家們對(duì)微生物“上心”。作為其中的一員，王萌教授更側(cè)重于關(guān)注 “共生關(guān)系”，她認(rèn)為共生性微生物群對(duì)于機(jī)體而言非常重要，并從以下3個(gè)方面闡述了微生物研究未來(lái)的趨勢(shì)和方向：
第一，解析個(gè)體微生物的差異，助力精準(zhǔn)醫(yī)療。已有研究表明，因?yàn)楣采⑸锏牟煌?，同樣的基因治療可能?huì)產(chǎn)生截然不同的效果。很多情況下，個(gè)體之間微生物的差異遠(yuǎn)大于基因組差異。
第二，趨利避害，篩選有益的共生微生物。微生物群體種類、數(shù)量繁多，如何從其中篩選出對(duì)我們有益的種類？如何規(guī)避有害群體？這些問(wèn)題的解答能夠?yàn)榻】当＝√峁┚€索。
第三，尋找新的微生物和它們的代謝產(chǎn)物，促進(jìn)健康。未來(lái)，我們可以通過(guò)發(fā)現(xiàn)新的微生物群結(jié)構(gòu)、特定物種、代謝產(chǎn)物用于調(diào)節(jié)微生物群的動(dòng)態(tài)平衡，促進(jìn)宿主健康，甚至于防治疾病。
“無(wú)論是醫(yī)療、農(nóng)業(yè)、保健食品，甚至于環(huán)境保護(hù)，微生物都會(huì)有很大的應(yīng)用前景?！绷植┦繌?qiáng)調(diào)。
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借助于顯微鏡，科學(xué)家們才能看到一個(gè)和肉眼所見(jiàn)完全不一樣的世界，里面充滿了未知和樂(lè)趣?！皬奶岢鲂聠?wèn)題，設(shè)計(jì)新的實(shí)驗(yàn)體系，到后弄清楚多組織間的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子通路，這是我們做得很過(guò)癮的一個(gè)研究，發(fā)現(xiàn)細(xì)菌和線粒體的交流機(jī)制很出乎我們的意料?！蓖趺冉淌谌绱嗽u(píng)價(jià)道。
林博士認(rèn)為，只要心細(xì)膽大，就會(huì)覺(jué)得微生物很好玩。她坦言，微生物很敏感、脆弱，做實(shí)驗(yàn)需要特別細(xì)心、謹(jǐn)慎地照顧它們。
采訪后，談及關(guān)注微生物的機(jī)緣，王萌教授回答說(shuō)：“微生物存在于我們體內(nèi)。通過(guò)研究這些細(xì)微生命體，找到能夠提高正常人群基礎(chǔ)健康水平的方法，這對(duì)于每一個(gè)人而言都是有意義的。更深一層次看待，提高健康水平對(duì)于預(yù)防、對(duì)抗疾病的發(fā)生和發(fā)展也是一個(gè)行之有效的辦法。”
關(guān)于王萌教授
王萌教授是貝勒醫(yī)學(xué)院分子和人類遺傳學(xué)系和Huffington衰老中心終身教授，并擔(dān)任分子和人類遺傳學(xué)研究生計(jì)劃的共同主管。長(zhǎng)期專注于長(zhǎng)壽、代謝健康研究，曾先后榮獲美國(guó)細(xì)胞生物學(xué)會(huì)Gibco新興領(lǐng)袖獎(jiǎng)、Ellison Medical Foundation青年學(xué)者獎(jiǎng)、霍華德休斯學(xué)者獎(jiǎng)、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院先鋒獎(jiǎng)、得克薩斯州Edith and Peter O’Donnell年度醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)等榮譽(yù)。（附實(shí)驗(yàn)室鏈接 http://mengwanglab.org/）
