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《Nature》子刊：年輕的血液延緩衰老促進(jìn)健康，壽命延長(zhǎng)多達(dá)10%

2023年7月27日，哈佛醫(yī)學(xué)院Vadim N. Gladyshev及杜克大學(xué)James P. White共同通訊在Nature Aging 在線發(fā)表題為“Multi-omic rejuvenation and life span extension on exposure to youthful circulation”的研究論文，該研究表明通過(guò)手術(shù)連接年輕和老年小鼠循環(huán)系統(tǒng)的過(guò)程減緩了細(xì)胞水平的衰老過(guò)程，也即是說(shuō)年輕的血液能夠延緩衰老，并將老年動(dòng)物的壽命延長(zhǎng)了多達(dá)10%。該已經(jīng)進(jìn)行了延長(zhǎng)(3個(gè)月)的HPB，隨后進(jìn)行了2個(gè)月的吻合對(duì)脫離期。老年離體小鼠的生理參數(shù)得到改善，壽命比對(duì)照組等慢性小鼠長(zhǎng)。基于使用兩個(gè)獨(dú)立平臺(tái)的幾個(gè)時(shí)鐘模型，HPB顯著降低了血液和肝臟的表觀遺傳年齡。

值得注意的是，這種返老還童的效果甚至在2個(gè)月后仍然存在。吻合小鼠的轉(zhuǎn)錄組學(xué)和表觀基因組譜顯示出一種介于老年和年輕之間的中間表型，表明存在全局性的多組返老返老效應(yīng)。此外，老年HPB小鼠表現(xiàn)出與衰老相反的基因表達(dá)變化，但類(lèi)似于幾種延長(zhǎng)壽命的干預(yù)措施?？傊?，該研究揭示了長(zhǎng)期的HPB導(dǎo)致持久的表觀遺傳和轉(zhuǎn)錄組重塑，終延長(zhǎng)壽命和健康壽命。

衰老是慢性病的主要危險(xiǎn)因素。它會(huì)在生物組織的許多層面上造成損傷的積累，并導(dǎo)致器官功能的普遍和破壞性下降，導(dǎo)致不可避免的死亡。盡管許多人試圖通過(guò)干預(yù)延長(zhǎng)壽命和改善特定的衰老表型，但衰老本身通常被認(rèn)為是一個(gè)不可逆轉(zhuǎn)的過(guò)程。然而，近基于DNA甲基化的高級(jí)衰老生物標(biāo)志物(即甲基化時(shí)鐘)的發(fā)展和應(yīng)用對(duì)這一概念提出了挑戰(zhàn)。

通過(guò)對(duì)各種長(zhǎng)壽干預(yù)措施(包括熱量限制(CR)、遺傳模型和細(xì)胞重編程)的減齡效應(yīng)的評(píng)估，甲基化時(shí)鐘已被普遍認(rèn)為是生物體生物年齡的可靠預(yù)測(cè)指標(biāo)，是生物體在生物學(xué)上而不是按時(shí)間順序衰老的一種衡量標(biāo)準(zhǔn)。值得注意的是，DNA甲基化時(shí)鐘已經(jīng)成功地預(yù)測(cè)了幾種干預(yù)措施的表觀遺傳年齡逆轉(zhuǎn)，包括重編程因子表達(dá)和用藥物或血液成分治療。近，時(shí)鐘也被用來(lái)揭示和描述發(fā)生在早期胚胎發(fā)育中的自然返老事件。然而，在干預(yù)的情況下，預(yù)測(cè)的表觀遺傳年齡逆轉(zhuǎn)是否持續(xù)，是否與更長(zhǎng)的壽命相關(guān)，是否表現(xiàn)在改善的生理功能上，仍是一個(gè)謎。

自20世紀(jì)50年代以來(lái)，異體共生(HPB)模型被用于研究調(diào)節(jié)衰老過(guò)程的循環(huán)因子。近的工作已經(jīng)建立了這個(gè)模型，作為一個(gè)概念的證明，年輕的循環(huán)可以恢復(fù)舊的組織功能。事實(shí)上，HPB對(duì)衰老表型的改善作用在包括肌肉、肝臟、心臟、大腦和骨骼在內(nèi)的組織中都是明顯的。值得注意的是，這些效果通常在異體共生4-5周后觀察到。在急性異慢性血液交換(非異體共生)中也觀察到類(lèi)似的結(jié)果，顯示“年輕血液”對(duì)老年受體的肌肉、肝臟和大腦有有益的作用。異慢性年輕血漿移植也能改善與年齡相關(guān)疾病的病理，如在小鼠阿爾茨海默病模型中所示。盡管HPB對(duì)衰老細(xì)胞和組織有不同的影響，但人們對(duì)其分子機(jī)制的了解有限。同樣，血液和血漿交換的即時(shí)效果是否在手術(shù)后持續(xù)仍是未知的。后，由于之前缺乏精確的量化方法，目前尚不清楚HPB是否可以減緩或逆轉(zhuǎn)生物體的表觀遺傳衰老。

長(zhǎng)時(shí)間的異體共生的脫離導(dǎo)致壽命和健康壽命的延長(zhǎng)（圖源自Nature Aging ）

先前有報(bào)道但很少使用的HPB手術(shù)是異體共生后小鼠的脫離。該技術(shù)先前已被用于使用不同的示蹤技術(shù)驗(yàn)證細(xì)胞移植。近的一項(xiàng)研究顯示，在手術(shù)脫離數(shù)月后，HPB導(dǎo)致的年輕骨髓壁龕中仍存在衰老的造血干細(xì)胞；然而，目前還沒(méi)有研究調(diào)查壽命或HPB對(duì)健康壽命的長(zhǎng)期影響。盡管脫離需要對(duì)動(dòng)物進(jìn)行第二次手術(shù)，但它允許在吻合小鼠的情況下難以獲得的生理和壽命測(cè)量。

該已經(jīng)報(bào)告了一項(xiàng)長(zhǎng)期HPB研究的結(jié)果。與幼鼠脫離的老年小鼠壽命延長(zhǎng)，衰老生物學(xué)的幾個(gè)方面都有所改善。通過(guò)綜合表觀遺傳時(shí)鐘和RNA測(cè)序(RNA-seq)分析，觀察到HPB 3個(gè)月后老年小鼠的表觀遺傳年齡明顯降低，即使在剝離2個(gè)月后也能持續(xù)。值得注意的是，這種恢復(fù)活力的效果比在更傳統(tǒng)的短期HPB中觀察到的效果更強(qiáng)，并且不受手術(shù)效果或身體活動(dòng)變化的影響。研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期HPB的轉(zhuǎn)錄組學(xué)和表觀遺傳譜介于年輕和老年等慢性對(duì)之間，HPB與普通延長(zhǎng)壽命干預(yù)的效果呈正相關(guān)，并抵消衰老相關(guān)的基因表達(dá)變化?？傊?，該研究表明，長(zhǎng)期接觸年輕循環(huán)后，表觀遺傳年齡可以以持續(xù)的方式系統(tǒng)性地減慢。這為異體共生及其更多的生物再生轉(zhuǎn)化衍生物的研究開(kāi)辟了令人興奮的新途徑。

文章來(lái)源“iNature”

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《Nature》子刊：年輕的血液延緩衰老促進(jìn)健康，壽命延長(zhǎng)多達(dá)10%

《Nature》子刊：年輕的血液延緩衰老促進(jìn)健康，壽命延長(zhǎng)多達(dá)10%