國內(nèi)又有狼瘡性腎炎病人接受了干細胞治療！這種疾病已經(jīng)進入生物治療時代
撰文：江南大學(xué) 墨憶
專家審核：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶 教授
近日，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院“人臍帶間充質(zhì)干細胞治療狼瘡性腎炎的隨機盲態(tài)平行對照多中心研究”的項目完成了第一例患者的干細胞輸注。這例病人的入組與干細胞輸注的順利結(jié)束，也意味著我國在間充質(zhì)干細胞治療狼瘡性腎炎在臨床上又增添了新的進展。
系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE） 作為一種自身免疫性疾病，相信大家對它并不陌生，患者患病后可能會影響機體內(nèi)多個器官，包括關(guān)節(jié)、皮膚、肺和腎臟等。狼瘡性腎炎（lupus nephritis，LN）是系統(tǒng)性紅斑狼瘡的并發(fā)癥之一，是其常見的臨床表現(xiàn)，也是系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者發(fā)病和死亡的主要原因。
據(jù)統(tǒng)計，約40%~70% 的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者在診斷后5年內(nèi)發(fā)展為狼瘡性腎炎［1］。若狼瘡性腎炎不加以控制，會迅速發(fā)展并引起腎功能受損，其中，約25%的狼瘡性腎炎患者逐漸發(fā)展為終末期腎衰竭[2]。
系統(tǒng)性紅斑狼瘡進入生物治療時代
近年來，系統(tǒng)性紅斑狼瘡迎來了生物治療藥物的時代。在過去的60年里，相繼有生物制劑類新藥被批準(zhǔn)或許可用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡，包括貝利尤單抗和泰它西普。2021年， “雙靶”一類生物新藥泰它西普在我國上市，這是60年來首個在我國獲批上市的國產(chǎn)雙靶點I類新藥。這款新藥同時抑制BLyS和APRIL兩個細胞因子的過度表達，阻止異常B細胞的分化和成熟，從而降低機體的免疫反應(yīng)。
基于干細胞的生物療法也被應(yīng)用至系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療研究當(dāng)中，并且取得了很大的進展。2020年，南京鼓樓醫(yī)院孫凌云教授團隊的“異體間充質(zhì)干細胞治療難治性紅斑狼瘡的關(guān)鍵技術(shù)創(chuàng)新與臨床應(yīng)用研究”榮獲國家技術(shù)發(fā)明二等獎。
臨床研究表明：干細胞有潛力治療狼瘡性腎炎
狼瘡性腎炎作為系統(tǒng)性紅斑狼瘡的并發(fā)癥，其臨床管理和治療備受關(guān)注。對狼瘡性腎炎采用有效的臨床管理措施對患者長期維持腎功能穩(wěn)定以及改善生活質(zhì)量有重要意義。
由于間充質(zhì)干細胞在再生醫(yī)學(xué)展現(xiàn)的巨大治療潛力獲得了越來越多的關(guān)注，為各種炎性反應(yīng)疾病和退行性病變提供了新的有效治療方式。因此，在狼瘡性腎炎的治療中，間充質(zhì)干細胞的研究也得到了越來越多的關(guān)注。
截止2023年7月，在美國國立衛(wèi)生研究院的大臨床試驗注冊庫http://clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關(guān)干細胞治療的狼瘡性腎炎的臨床研究項目有42項，其中已完成的臨床研究有11項。
早開展的狼瘡性腎炎臨床試驗是在我國南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院，研究者選用BM-MSCs 治療4 例難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡青年患者［3］，在12-18 個月的隨訪期間，所有患者腎功能損傷均得到緩解，患者的癥狀得到改善，血清學(xué)標(biāo)志物和腎功能也得到了改善。該項研究結(jié)果已于2009年發(fā)表。
同時，在2007年至2010年期間，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院的研究者進行了開放標(biāo)簽單中心臨床試驗，納入了81名活動性和難治性狼瘡性腎炎患者［4］，對他們進行BM-MSCs 和UC-MSCs 的治療，劑量為每公斤體重100萬個細胞。然后對所有患者進行為期12個月的監(jiān)測，并定期隨訪，以評估腎臟緩解情況以及可能的不良事件。在12個月的隨訪中，60. 5%患者的腎臟炎性反應(yīng)得到緩解，患者的總生存率為95%（77/81）。
隨著間充質(zhì)干細胞在治療狼瘡性腎炎的臨床中取得了較好的進展，越來越多的臨床試驗被提上日程。
2012年，在墨西哥的一項臨床試驗中，50%患者的腎臟炎性反應(yīng)在BM-MSCs治療后的第4年得到完全緩解，僅5例患者( 6%) 死于非治療相關(guān)事件，更進一步驗證了MSCs的長期有效性和安全性［5］。
2014年，為了評估異基因UC-MSC移植治療活動期和難治性SLE患者的安全性和有效性，我國一項多中心的臨床試驗選用UC-MSCs 治療重癥狼瘡性腎炎患者也取得了令人滿意的結(jié)果［6］。
該項研究從中國四個臨床中心招募40例活動性SLE患者，在第0天和第7天靜脈輸注同種異體UC-MSCs。在進行的12個月隨訪中，患者的總生存率為92.5%（37/40例），且移植耐受性良好，未觀察到與移植相關(guān)的不良事件。
此外，在2018年，西班牙的研究人員［7］對3個活動性狼瘡性腎炎患者進行BM－MSCs 治療，向每位患者靜脈注射9000萬個細胞，并在治療后1、3、6和9個月測量狼瘡腎炎活動指標(biāo)，持續(xù)隨訪9個月。在隨訪9 個月中，3名患者的蛋白尿、血尿、白細胞尿、血肌酐、腎小球濾過率等腎功能指標(biāo)均得到改善，且未發(fā)生不良事件。
同時，令人驚喜的是，MSCs 聯(lián)合造血干細胞在治療難治性狼瘡性腎炎上也表現(xiàn)出了良好的臨床療效。
2015年，南京醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院發(fā)表了一篇自體造血干細胞和異基因間充質(zhì)干細胞聯(lián)合移植治療狼瘡性腎炎的文章[8]。該文章中表明，一名25 歲的年輕女性在接受激素與免疫抑制劑聯(lián)合用藥無效的情況下，予以自體造血干細胞與異基因間充質(zhì)干細胞移植治療。二者共同移植顯示出良好的治療效果，隨訪36 個月期間，蛋白尿、補體、腎功能以及SLEDAI 評分等都保持在一個良好的范圍內(nèi)，患者的狼瘡性腎炎臨床癥狀得到緩解。
小結(jié)
近年來，隨著社會和科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，對狼瘡性腎炎的致病因素、發(fā)病機制已有初步了解。目前國內(nèi)外的多項臨床研究表明間充質(zhì)干細胞治療狼瘡性腎炎是安全有效的。近，已有相關(guān)項目獲得國家藥品監(jiān)督管理局臨床試驗?zāi)驹S可（受理號：CXSL2200142）。相信隨著未來醫(yī)學(xué)的發(fā)展和更大規(guī)模的臨床研究的推動，間充質(zhì)干細胞將在臨床得到廣泛應(yīng)用，為人類攻克狼瘡性腎炎這道難題帶來更多的解決方案，造福更多的患者。
