僅13天，皮膚細(xì)胞年輕30歲！“重返青春”或成現(xiàn)實(shí)？
摘要：“衰老”是每個(gè)人都必須面對(duì)，但又諱莫如深的一個(gè)話(huà)題，沒(méi)人愿意承認(rèn)自己的衰老，也正因如此，抗衰老研究成為很多生物學(xué)家畢生的追求。如今，衰老研究正在進(jìn)入一個(gè)具有醫(yī)學(xué)、商業(yè)和社會(huì)意義的新時(shí)代。相信未來(lái)，科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步會(huì)幫助我們緩解衰老的進(jìn)程。
近年來(lái)，“年齡焦慮”、“身材焦慮”、“外貌焦慮”成為壓在我們身上的三座大山，年齡焦慮更是位列第一。各大營(yíng)銷(xiāo)號(hào)的“女性30歲焦慮”、“職場(chǎng)35歲焦慮”無(wú)形中營(yíng)造了一種緊張的氛圍，增添了大眾的年齡焦慮，讓我們難以面對(duì)那個(gè)逐年增加的數(shù)字。但有一天，我們或許可以發(fā)現(xiàn)對(duì)抗衰老的新秘訣，真正實(shí)現(xiàn)延緩衰老！
科學(xué)家實(shí)現(xiàn)時(shí)光倒流，讓皮膚細(xì)胞年輕30歲
近日，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了讓皮膚更年輕的秘訣。來(lái)自劍橋大學(xué)Babraham Institute的研究人員開(kāi)發(fā)了一種能夠使皮膚細(xì)胞恢復(fù)活力的新技術(shù)，該技術(shù)可以使受試者的皮膚細(xì)胞年輕約30歲，直接重返青春，研究以“Multi-omic rejuvenation of human cells by maturation phase transient reprogramming”（圖1）為題，發(fā)表在eLife上。這項(xiàng)研究表明，研究人員開(kāi)發(fā)了一個(gè)完整的細(xì)胞重編程技術(shù)，稱(chēng)為“成熟期瞬態(tài)重編程（MPTR）”，它可以促進(jìn)膠原蛋白的產(chǎn)生，并恢復(fù)細(xì)胞其他方面的活力[1]。雖然目前該研究尚處于早期探索階段，但它可能會(huì)徹底改變?cè)偕t(yī)學(xué)。
圖1 研究成果（圖源：eLife）
研究人員基于干細(xì)胞技術(shù)，使用了細(xì)胞重編程技術(shù)，通過(guò)在整個(gè)過(guò)程中停止部分編程，克服了完全消除細(xì)胞身份的問(wèn)題。這使研究人員能夠在重新編程細(xì)胞之間找到精確的平衡點(diǎn)，讓細(xì)胞重返年輕的同時(shí)，仍然能夠恢復(fù)其特有的細(xì)胞功能。此次研究對(duì)象是人類(lèi)皮膚中的成纖維細(xì)胞，這種細(xì)胞負(fù)責(zé)分泌膠原蛋白，為皮膚組織提供結(jié)構(gòu)支撐并治愈傷口。
在這項(xiàng)研究中，研究人員先給衰老的成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)入山中伸彌發(fā)現(xiàn)的4種轉(zhuǎn)錄因子，10-17天左右當(dāng)這些成纖維細(xì)胞進(jìn)入成熟期后，再把這些因子移除，讓細(xì)胞恢復(fù)正常狀態(tài)。在中間階段，成纖維細(xì)胞的形態(tài)和基因表達(dá)水平發(fā)生變化，去除后再次回到成纖維細(xì)胞狀態(tài)（圖2）。
圖2 細(xì)胞變化階段（圖源：eLife）
為了證明細(xì)胞恢復(fù)了活力，研究人員監(jiān)測(cè)了衰老特征的變化。他們采用了細(xì)胞年齡的多種測(cè)量方法，第一個(gè)是表觀(guān)遺傳時(shí)鐘，第二個(gè)是轉(zhuǎn)錄組，通過(guò)這兩種測(cè)量方法，研究人員終發(fā)現(xiàn)重新編程的細(xì)胞與年輕30歲的細(xì)胞的特征相吻合。細(xì)胞重編程技術(shù)不僅使細(xì)胞從表觀(guān)上看起來(lái)更年輕，其功能也更年輕化。
另外，值得一提的是，這項(xiàng)研究還可能會(huì)開(kāi)辟其他治療可能性。研究人員觀(guān)察到，這種技術(shù)還對(duì)與因年齡增長(zhǎng)而出現(xiàn)的疾病有關(guān)的基因產(chǎn)生了一定影響，比如，與阿爾茨海默癥相關(guān)的APBA2基因和與白內(nèi)障發(fā)展有關(guān)的MAF基因都顯示出年輕化趨勢(shì)。正如研究人員所說(shuō)，這種技術(shù)有望帶來(lái)有價(jià)值的發(fā)現(xiàn)，從而開(kāi)辟出一個(gè)驚人的治療領(lǐng)域。
抗衰老研究進(jìn)行中，或可對(duì)抗歲月這把“殺豬刀”
1 雷帕霉素阻止細(xì)胞老化
德國(guó)馬克斯普朗克衰老生物所Linda Partrige課題組聯(lián)合英國(guó)倫敦大學(xué)學(xué)院和美國(guó)密歇根大學(xué)研究人員在elife上發(fā)表了題為“A TORC1-histone axis regulates chromatin organisation andnon-canonical induction of autophagy to ameliorate ageing”（圖3）的研究論文，本篇論文揭示了藥物雷帕霉素和mTOR信號(hào)通路在延緩衰老方面的全新機(jī)制[2]。
圖3 研究成果（圖源：eLife）
在很多物種中都可以看到與年齡相關(guān)的組蛋白水平的變化，但目前尚不清楚是否可以利用組蛋白表達(dá)的變化來(lái)改善多細(xì)胞生物體的衰老。在這項(xiàng)研究中，研究人員通過(guò)果蠅篩選出雷帕霉素對(duì)衰老相關(guān)生物標(biāo)志信號(hào)的影響，發(fā)現(xiàn)雷帕霉素能夠通過(guò)招募eIF3轉(zhuǎn)錄因子特異性地增加果蠅腸道組蛋白H3和H4的表達(dá)水平。這兩種組蛋白表達(dá)水平增加，一方面可以阻止與年齡相關(guān)的腸道功能衰退，另一方面可以介導(dǎo)雷帕霉素誘導(dǎo)的長(zhǎng)壽和腸道健康（圖4）[2]。
圖4 經(jīng)雷帕霉素處理提高腸道組蛋白表達(dá)水平的果蠅腸道健康且較為長(zhǎng)壽（圖源：elife）
總之，這項(xiàng)研究表明雷帕霉素具有促進(jìn)健康、延緩衰老的作用，這一重要發(fā)現(xiàn)為新興的靶向藥物治療提供了依據(jù)，或可成為抗衰老藥物的研發(fā)重點(diǎn)。
2 抗氧化就能抗衰老嗎？
氧化應(yīng)激是抗衰老研究的其中一個(gè)重點(diǎn)。細(xì)胞內(nèi)的一種抗氧化蛋白煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+），是能量代謝的核心。NAD+由磷酸基團(tuán)連接的兩個(gè)核苷酸組成，一個(gè)核苷酸包含腺嘌呤核苷堿基，另一個(gè)核苷酸包含煙酰胺，這種物質(zhì)對(duì)于修復(fù)受損的DNA和輔助線(xiàn)粒體功能至關(guān)重要。致力于抗衰老研究的BUCK研究所研究人員發(fā)表在Nature上，題為“NAD+ metabolism and its roles in cellular processes during ageing”（圖5）的研究中，詳細(xì)介紹了NAD+在代謝途徑、DNA修復(fù)、細(xì)胞免疫和衰老等方面的作用[3]。
圖5 研究成果（圖源：Nature Reviews）
研究表明，NAD+可以直接和間接影響許多關(guān)鍵的細(xì)胞功能，包括代謝途徑、DNA修復(fù)、染色質(zhì)重塑、細(xì)胞衰老和免疫功能，而這些正是對(duì)于維持組織和代謝穩(wěn)態(tài)以及健康老齡化至關(guān)重要的細(xì)胞過(guò)程[3]。其作用如下：①改善代謝系統(tǒng)。缺少NAD+會(huì)導(dǎo)致人體代謝紊亂，進(jìn)而增加罹患糖尿病、心血管疾病、中風(fēng)、癌癥等疾病的風(fēng)險(xiǎn)。NAD+可以激活多種輔酶，促進(jìn)新陳代謝保持身體健康；②增強(qiáng)心血管功能。NAD+水平增加會(huì)防止因血液不足對(duì)心臟造成的負(fù)面影響；③修復(fù)免疫功能。補(bǔ)充N(xiāo)AD+可以調(diào)節(jié)CD38和PARPs等蛋白酶的活性，導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子降低，進(jìn)而恢復(fù)免疫功能；④緩解神經(jīng)退化。增加NAD+水平可以有效減少有害蛋白積累，增強(qiáng)腦細(xì)胞之間的信息傳輸，進(jìn)而恢復(fù)大腦認(rèn)知功能；⑤抗衰老延長(zhǎng)壽命。增加NAD+水平可以促進(jìn)細(xì)胞代謝，增強(qiáng)線(xiàn)粒體功能，增強(qiáng)細(xì)胞活性，有效延緩人體衰老。
3 抑制特殊分子有望逆轉(zhuǎn)肌肉衰老
隨著年齡增長(zhǎng)，人體骨骼肌的結(jié)構(gòu)和功能會(huì)發(fā)生變化，肌肉質(zhì)量不斷損失，肌肉強(qiáng)度急劇下降，在降低老年人生活質(zhì)量的同時(shí)，也會(huì)加重社會(huì)醫(yī)療負(fù)擔(dān)。但目前尚無(wú)有效延緩肌肉衰老的方案。一項(xiàng)發(fā)表在Science上，題為“Inhibition ofprostaglandin-degrading enzyme 15-PGDH rejuvenates aged muscle mass and strength”（圖6）的研究中，來(lái)自美國(guó)斯坦福大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，將15-PGDH蛋白質(zhì)的活性降低一個(gè)月，便可以恢復(fù)衰老肌肉的質(zhì)量和力量[4]。
圖6 研究成果（圖源：Science）
在前期研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)前列腺素E2（PGE2）可以激活肌肉干細(xì)胞，并修復(fù)受損肌肉。通過(guò)檢測(cè)老年小鼠骨骼肌的前列腺素組成，研究人員發(fā)現(xiàn)其PGE2水平下降，而PGE2會(huì)被前列腺素酶15-PGDH降解。研究人員進(jìn)一步檢測(cè)了15-PGDH在老年小鼠骨骼肌中的水平和活性，發(fā)現(xiàn)其水平和活性均升高。并且，與年輕小鼠相比，老年小鼠肌肉中15-PGDH的mRNA和蛋白質(zhì)水平也顯著增加。這些均表明，15-PGDH是老年小鼠肌肉中前列腺素水平下降的重要驅(qū)動(dòng)因素。
研究人員使用15-PGDH抑制劑處理老年小鼠，在治療一個(gè)月之后，研究人員發(fā)現(xiàn)，老年小鼠肌肉中15-PGDH的活性降低，PGE2水平增加，與年輕肌肉相當(dāng)。并且，經(jīng)過(guò)治療的老年小鼠的肌纖維橫截面積、肌肉質(zhì)量和肌肉力量以及耐力均有所增加，這表明系統(tǒng)性降低15-PGDH活性足以抑制老年小鼠的骨骼肌萎縮，并使其肌肉功能增強(qiáng)[4]。
具希望的研究性抗衰老療法
1 二甲雙胍
二甲雙胍是一種廣泛使用的抗糖尿病藥物，科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)它可以靶向多種衰老分子機(jī)制，已經(jīng)有越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以延緩衰老、延長(zhǎng)健康壽命。一項(xiàng)發(fā)表在Cell Cycle上，題為“Metformin slows downaging and extends life span of female SHR mice”（圖7）的研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)二甲雙胍治療的小鼠平均壽命延長(zhǎng)約40%[5]。
圖7 研究成果（圖源：Cell Cycle）
在這項(xiàng)研究中，研究人員用二甲雙胍對(duì)雌性遠(yuǎn)交SHR小鼠進(jìn)行長(zhǎng)期治療，與對(duì)照組相比，20個(gè)月后小鼠的平均壽命增加了37.8%，后10%幸存者的平均壽命增加了20.8%，大壽命延長(zhǎng)了2.8個(gè)月（+10.3%）[5]。因此，從以上這些數(shù)據(jù)來(lái)看，二甲雙胍可以直接顯著延長(zhǎng)壽命。
二甲雙胍抗衰老機(jī)制比較復(fù)雜，主要包括兩種途徑：一是通過(guò)代謝途徑激活A(yù)MPK，二是通過(guò)抗氧化途徑抑制線(xiàn)粒體I型復(fù)合體電子傳遞系統(tǒng)。一方面可以抑制炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)，比如IL-6與IL-1β；另一方面可以激活UIK1和促進(jìn)細(xì)胞自噬功能，進(jìn)而導(dǎo)致一系列下游效應(yīng)：減少表觀(guān)遺傳學(xué)的改變和干細(xì)胞功能障礙以及保持蛋白質(zhì)內(nèi)穩(wěn)態(tài)[6]。
2 雷帕霉素類(lèi)似物
雷帕霉素，也稱(chēng)為西羅莫司及其類(lèi)似物依維莫司，是新型大環(huán)內(nèi)酯的抗排斥藥物，是目前世界上新的強(qiáng)效免疫抑制劑，臨床上用于器官移植的抗排斥反應(yīng)和自身免疫性疾病的治療。有研究表明，降低雷帕霉素及其類(lèi)似物的用藥劑量，可以在減少其毒副作用的同時(shí)，維持一定的抗衰老作用。相關(guān)專(zhuān)家認(rèn)為，目前比較現(xiàn)實(shí)的目標(biāo)是研究雷帕霉素是否能有效治療與老化相關(guān)的疾病，如正處于臨床階段的癌癥治療。隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步，我們可以樂(lè)觀(guān)地估計(jì)，未來(lái)以相對(duì)健康的方式再多活10年完全是有可能實(shí)現(xiàn)的。
3 Senolytics
盡管在人類(lèi)身上進(jìn)行的試驗(yàn)很少，但是從動(dòng)物試驗(yàn)來(lái)看，Senolytics是有前途的抗衰老藥物之一。衰老細(xì)胞裂解劑Senolytics主要靶向衰老細(xì)胞，其作用是清除這些衰老細(xì)胞。衰老細(xì)胞是人體內(nèi)細(xì)胞周期停滯的細(xì)胞，它們不會(huì)繼續(xù)分裂但也無(wú)法死亡，并且還會(huì)分泌一系列促炎因子，而這些促炎因子可能會(huì)重新改造細(xì)胞外環(huán)境，誘發(fā)細(xì)胞異常死亡。衰老細(xì)胞還與骨質(zhì)疏松、粥樣硬化、肝脂肪變性、肺纖維化、骨質(zhì)關(guān)節(jié)炎的病理發(fā)生相關(guān)。相關(guān)研究表明，在人體中，衰老細(xì)胞多占人體細(xì)胞總數(shù)的15%，如果可以通過(guò)一些手段清除這些衰老細(xì)胞，可能會(huì)產(chǎn)生很大的益處。而Senolytics可以靶向清除衰老細(xì)胞，或可有效逆轉(zhuǎn)人體部分器官及組織的衰老。
盡管衰老是不可避免的，但是長(zhǎng)期以來(lái)科學(xué)家一直在尋求延緩衰老進(jìn)程的有效方法。并且，通過(guò)各類(lèi)研究，科學(xué)家們也已經(jīng)證實(shí)老化是可以改變的，通過(guò)干預(yù)生物系統(tǒng)，例如細(xì)胞衰老、全身環(huán)境和腸道微生物組，可以充分減緩衰老表型，從而減輕與年齡相關(guān)的功能衰退。相信未來(lái)“重返青春”可能不再是幻想！
題圖來(lái)源：企鵝號(hào)，僅用于學(xué)術(shù)交流。
撰文|木子久
排版|喬維鈞
參考資料：
[1]Gill D, Parry A, Santos F, et al. Multi-omic rejuvenation of human cells by maturation phase transient reprogramming. Elife. 2022 Apr 8;11:e71624. doi:10.7554/eLife.71624. Epub ahead of print. PMID: 35390271.
[2] Lu YX, Regan JC, E?er J, et al. ATORC1-histoneaxis regulates chromatin organisation and non-canonical induction of autophagyto ameliorate ageing. Elife. 2021 May 14;10:e62233. doi: 10.7554/eLife.62233.PMID: 33988501; PMCID: PMC8186904.
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