《Cell Metabolism》肥胖的“根”可能在肝！肝臟mRNA抑制肥胖老鼠的食欲和體重
4月5日，德克薩斯大學(xué)圣安東尼奧健康科學(xué)中心的科學(xué)家報告說，在肥胖老鼠身上抑制一種肝臟酶顯示出了很有希望的結(jié)果，包括在12周的治療后食欲降低和體重減輕。這項(xiàng)研究指出了一種干預(yù)代謝性疾病的潛在新途徑。
在一項(xiàng)突破性發(fā)現(xiàn)中，來自圣安東尼奧德克薩斯大學(xué)健康科學(xué)中心的科學(xué)家（UT健康圣安東尼奧）報道，抑制肥胖小鼠的肝臟酶降低嚙齒類動物的食欲，增加脂肪組織的能量消耗并導(dǎo)致體重減輕。
作者說，發(fā)表在《細(xì)胞代謝》雜志上的這一發(fā)現(xiàn)，為治療肥胖和糖尿病等代謝問題提供了一個潛在的理想藥物靶點(diǎn)。
“我們首先需要發(fā)現(xiàn)這種機(jī)制，現(xiàn)在我們有了，我們可以開發(fā)藥物來改善代謝綜合征，”資深作者M(jìn)asahiro Morita博士說，他是德克薩斯大學(xué)健康圣安東尼奧的薩姆和安巴索普長壽和衰老研究所的分子醫(yī)學(xué)助理教授。
第一作者Sakie Katsumura說:“我們有一種酶抑制劑，我們想更具體地增加它的效果?！盨akie Katsumura博士是Morita實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員。
這種叫做CNOT6L 腺嘌呤酶（deadenylase）的肝酶，可以關(guān)閉信使核糖核酸(mRNA)，而信使核糖核酸通常將遺傳指令從細(xì)胞核傳遞到細(xì)胞中制造兩種肝臟蛋白質(zhì)的位置。
其中一種蛋白質(zhì)是生長分化因子15 (GDF15)，它向后腦的兩個區(qū)域發(fā)送信號來控制食物的攝入。另一種是成纖維細(xì)胞生長因子21 (FGF21)，它向棕色和白色脂肪組織發(fā)送信號，以增加能量消耗。CNOT6L deadenylase阻礙了GDF15和FGF21 mRNA的編碼攜帶，從而降低了這些好處。
研究人員的第一種CNOT6L抑制劑iD1，穩(wěn)定了肥胖小鼠肝臟GDF15和FGF21 mRNA，提高了血液中這兩種蛋白質(zhì)的水平。12周后，經(jīng)過處理的嚙齒動物少吃了40%的食物，體重減輕了30%。脂肪組織中的能量消耗增加了約15%。肝臟脂肪減少了30%。
用iD1治療的小鼠顯示胰島素敏感性改善，血糖水平降低。
“在代謝疾病的治療中，靶向mRNA是一個相當(dāng)新穎的概念，”聯(lián)合作者Nicolas Musi醫(yī)學(xué)博士說，他是UT健康圣安東尼奧大學(xué)的醫(yī)學(xué)教授和Sam and Ann Barshop研究所的主任?！斑@是一個思考如何治療這類疾病的新平臺?！?/span>
在德克薩斯州和美國，肥胖、2型糖尿病、脂肪肝和相關(guān)的代謝疾病已成為一種流行病。
根據(jù)美國疾病控制和預(yù)防中心(CDC)的數(shù)據(jù)，超過3700萬美國人患有糖尿病。2型糖尿病至少占所有病例的90%。在德克薩斯州，大約有270萬人被診斷出患有糖尿病，另有60萬人患有糖尿病卻不知道。德克薩斯州還有700萬人患有前驅(qū)糖尿病。
美國疾病控制與預(yù)防中心(CDC)的數(shù)據(jù)顯示，美國的肥胖患病率超過40%，而且還在不斷攀升。與肥胖相關(guān)的疾病包括心臟病、中風(fēng)、2型糖尿病和一些癌癥。
“這些都是非常嚴(yán)重的問題，任何可以治療它們的干預(yù)措施，包括藥物，都是必要的，”Musi博士說。“Morita博士和Katsumura博士通過描述這一機(jī)制和概念證明，發(fā)現(xiàn)了一個突破性的發(fā)現(xiàn)，即一種針對這一途徑的藥物可以改善所有這些參數(shù)，包括葡萄糖水平、葡萄糖耐量和高脂肪飲食和脂肪肝引起的胰島素抵抗?！?/span>
Katsumura博士重申，他們的下一步是完善這一機(jī)制，并找出可能更有針對性、更有效的新藥。
這是全面的、徹底的模式改變。
