新冠特效藥或再出“黑馬”，能防變異株，上市計劃如何？
0.6克抗體一針，一針管一個月！
在北京地壇醫(yī)院，新冠感染者接受了我國自主研發(fā)的名為DXP-604的“同情用藥”。使用后患者體內(nèi)病毒載量大幅下降，憋喘、味嗅覺減退等癥狀明顯好轉(zhuǎn)，部分病人已康復(fù)出院。
一線臨床表現(xiàn)使DXP-604有望成為新冠特效藥的“黑馬”，更獨(dú)特的是，在其他候選藥大多使用“一對抗體”預(yù)防新冠病毒逃逸時，DXP-604實現(xiàn)了“單個抗體”就能防范變異株。
該藥由北京大學(xué)謝曉亮團(tuán)隊與丹序生物聯(lián)合開發(fā)。11月16日，科技日報記者就此獨(dú)家采訪了研發(fā)團(tuán)隊帶頭人——北京大學(xué)李兆基講席教授謝曉亮。他表示，單個抗體取代“抗體對”的特點使它的生產(chǎn)成本將是其他候選藥的三分之一以下，目前丹序已與國藥集團(tuán)中國生物達(dá)成合作開發(fā)意向。
新冠特效藥，長啥樣？
DXP-604是一種中和抗體藥物，它的原型是人體里本來就有的中和抗體。在與新冠病毒過招后，患者本人的免疫機(jī)制會擇優(yōu)選出“會打仗”的中和抗體。
這一步算“海選”，特效藥就在其中。問題是，特效藥必須優(yōu)中選優(yōu)！過去優(yōu)選抗體用時需要以年計，因為中和抗體底數(shù)巨大，成千上萬，而且痕量捕捉不到。高通量單細(xì)胞基因測序技術(shù)的發(fā)明，讓研究者可以逐個細(xì)胞快速翻找。
作為單細(xì)胞基因組學(xué)的開拓者，謝曉亮的實驗室有著優(yōu)質(zhì)國際的技術(shù)優(yōu)勢。在全球競速研發(fā)中，抗體藥研發(fā)就像沙石淘金，翻得石頭越多越可能捕獲強(qiáng)抗體。
北大團(tuán)隊在短短幾個月內(nèi)實現(xiàn)了對8000余個候選抗體的篩選。數(shù)據(jù)顯示，基于超幾倍篩選，北大團(tuán)隊篩選出多個特效候選藥，DXP-604就是其中的佼佼者。
這也是為什么該藥用于治療時僅需0.6克，而且還能更少。“我們正在做爬坡實驗，很有可能0.3克就夠?！敝x曉亮說。
病毒逃逸，怎么防？
新冠特效藥研發(fā)瞬息萬變！22個月來，全球資源快速聚集；幾個月來，一大批候選藥因病毒頻繁變異慘痛“折戟”。
新冠疫情反復(fù)、復(fù)雜對新冠特效藥提出了應(yīng)對變異的更高要求?？贵w配對是一種常用策略，兩個抗體與病毒的結(jié)合位點不同，當(dāng)一個抗體失效時，另一個還可以抑制病毒，例如，再生元和禮來都采用了抗體對，但都有一個抗體被德爾塔株逃逸了。
“我們有一個候選藥DXP-593就被德爾塔株逃逸了?！敝x曉亮說，它的藥效很高，反而給病毒施加了巨大的進(jìn)化壓力，新冠病毒的氨基酸序列發(fā)生變化，抗體失效。
逃逸代價慘痛。謝曉亮沒有諱言：近一億元的研發(fā)經(jīng)費(fèi)打了水漂。
怎么辦？謝曉亮團(tuán)隊原本打算將DXP-593與DXP-604合用，但一種全新的研究方法卻帶來了意外驚喜，單用DXP-604就能防住變異株。
“我們新發(fā)展了一種高通量酵母顯示技術(shù)，把新冠病毒蛋白（S蛋白）受體結(jié)合域的單點突變的所有4000多種可能逐一與中和抗體做了測試?！敝x曉亮說，新技術(shù)能清晰顯示在不同抗體藥物中，新冠病毒逃逸的可能性。
真實世界中出現(xiàn)的“逃逸”一一被驗證，例如，上述兩家跨國藥企“折戟”的候選藥在測試結(jié)果中也顯示會在德爾塔變異位點處發(fā)生逃逸。
DXP-604的測試結(jié)果令人意想不到，它給了新冠病毒一個“兩難”困局：要么不變異，被DXP-604中和，要么變異“出圈”，但會變化多到很難再結(jié)合到人體細(xì)胞上。讓新冠病毒落入“不變等死、變是找死”的境地是DXP-604的“殺手锏”。
為了驗證結(jié)果，團(tuán)隊還與第三方團(tuán)隊合作利用假病毒平臺，做了真正的突變逃逸“對戰(zhàn)”，結(jié)果一致。
Super抗體上市計劃如何？
“它就是我們要找的Super抗體。”回頭看一路走來的曲折，謝曉亮總結(jié)，抗體特效藥并不是全方位的越“強(qiáng)勢”越好，太強(qiáng)勢會讓病毒變異重生，DXP-604在競爭位點上做到恰到好處，終是“打著太極”讓病毒走投無路而死。
“我們擁有了一個全譜的、能夠抵抗所有RBD區(qū)單點突變的抗體，足以中和所有現(xiàn)存的變異株，并大程度上不會被未來的變異株所逃逸?！敝x曉亮說。
關(guān)于DXP-604的臨床試驗和上市時間表，謝曉亮介紹，正在開展國內(nèi)Ⅱ期臨床試驗，已與國藥集團(tuán)中國生物接洽，推進(jìn)海外Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗。北京市已批準(zhǔn)DXP-604作為“同情用藥”在北京地壇醫(yī)院臨床救治，目前臨床試驗和“同情用藥”的藥物均由藥明生物生產(chǎn)。謝曉亮表示，希望我國自主研發(fā)的新冠特效藥早日面世。
延伸閱讀：我國新冠特效藥有了“時間表”
在抗擊新冠疫情的戰(zhàn)斗中，我國科研工作者始終在與時間賽跑。新消息顯示，我國的新冠特效藥終于有了“時間表”，其中一款抗體組合藥物快有望于年底前獲批附條件上市。
據(jù)介紹，我國新冠病毒藥物研發(fā)任務(wù)早在2020年1月21日已由科技部部署應(yīng)急研發(fā)專項布局開展。2020年2月16日，設(shè)立由科技部、衛(wèi)生健康委、工信部、發(fā)改委、藥監(jiān)局、中醫(yī)藥局等部門組成的科研攻關(guān)組藥物研發(fā)專班，全力推進(jìn)有效藥物和治療技術(shù)研發(fā)工作。目前，多種由我國研發(fā)團(tuán)隊自主研發(fā)的新冠肺炎有效藥物已經(jīng)用于臨床救治中。
據(jù)統(tǒng)計，目前我國自主研發(fā)的新冠特效藥已有六種。其中，由清華大學(xué)、深圳市第三人民醫(yī)院和騰盛華創(chuàng)聯(lián)合研發(fā)篩選出的兩種有效中和抗體藥物 BRII-196和 BRII-198，已參與到我國700余例患者的救治當(dāng)中。
同時，由北京大學(xué)謝曉亮團(tuán)隊與丹序生物聯(lián)合開發(fā)的中和抗體DXP604，在患者無其他藥物可用的情況下，作為“同情用藥”在北京地壇醫(yī)院使用，用藥后部分病人已經(jīng)康復(fù)出院。在國際上，開拓藥業(yè)在研的新一代雄激素受體拮抗劑“普克魯胺”已經(jīng)獲得巴拉圭的緊急使用授權(quán)，其前期在巴西開展的三項臨床試驗初步表明，普克魯胺能夠?qū)⒅匕Y患者的死亡風(fēng)險降低78%。
相關(guān)負(fù)責(zé)人介紹，目前新冠病毒有效用藥的研發(fā)主要圍繞阻斷病毒進(jìn)入細(xì)胞、抑制病毒復(fù)制、調(diào)節(jié)人體免疫系統(tǒng)3條技術(shù)路線展開，我國在這些技術(shù)路線上均有部署。相關(guān)資料顯示，抗體藥物方面，目前進(jìn)展快的是 BRII-196和 BRII-198兩種中和抗體藥物。在我國，研發(fā)團(tuán)隊已經(jīng)于10月9日向國家藥監(jiān)局滾動提交附條件上市申報材料，有望12月底前獲得批準(zhǔn)附條件上市。
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來源：賢集網(wǎng)
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