Gut：女性優(yōu)先表達的細胞色素P450 家族成員可以阻斷肝癌發(fā)生
許多癌癥的發(fā)病率和死亡率的性別差異在世界范圍內都很明顯，男性的發(fā)病率通常比女性高得多。肝細胞癌 (HCC) 是惡性程度高的實體瘤之一，具有明顯的性別差異。不同地區(qū)男性的 HCC 發(fā)病率是女性的 2 至 5 倍。在各種 HCC 動物模型中，雄性小鼠也往往比雌性小鼠長出更多的腫瘤。
調查女性 HCC 低發(fā)病率機制的研究主要集中在性激素和性染色體基因上。眾所周知，雌激素可以預防，而雄激素可以促進肝癌。雄激素受體 (AR) 通過調節(jié) HBV RNA 轉錄促進乙型肝炎病毒 (HBV) 誘導的肝癌發(fā)生。雌激素受體 (ER) 抑制 HBV 復制，雌激素抑制 IL-6，一種介導慢性肝臟炎癥的細胞因子。ER HCC 的依賴性預防和 AR 介導的促進作用也取決于 Foxa1/2 和致癌物暴露的發(fā)生。
同時，一些 X 失活基因也有助于 HCC 的性別二態(tài)性特征。DDX3 和 LncRNA FTX 逃避 X 失活并抑制 HCC 增殖和轉移。TSPY 和 TSPX 是一對分別位于 Y 和 X 染色體上的同源基因。TSPY 促進細胞增殖，但 TSPX 延緩細胞周期。在非腫瘤肝組織中，女性（常染色體上）的 miR-26s 表達高于男性，而 miR-26s 在肝癌發(fā)生中發(fā)揮顯著的腫瘤抑制作用。
對于許多基因，觀察到肝臟表達的性別差異。這些基因大部分位于常染色體上，它們在肝癌發(fā)生中的作用尚不清楚。一個悖論還注意到，雌激素和 X 失活基因阻止 HCC 細胞生長，但促進肝癌和 ER 陽性乳腺癌細胞的生長。因此，該研究旨在識別肝臟中的性別相關分子，并探索它們在肝癌發(fā)生中的功能作用，重點關注常染色體肝臟特異性候選基因。這些常染色體與性相關的肝臟特異性基因可能有助于發(fā)現(xiàn)對性激素影響有限且對其他器官副作用有限的HCC治療和預防方法。
該研究使用了兩個具有可用轉錄組和代謝組數(shù)據(jù)的 HCC 隊列 (n=551)。多項組學數(shù)據(jù)的比較分析顯示，女性和男性 HCC 患者的非腫瘤肝組織中有 861 個性別相關分子，這表明女性肝臟中的癌癥相關疾病和功能比男性顯著抑制。細胞色素 P450 家族的成員 CYP39A1 是肝臟特異性高的候選者之一，在女性肝臟中的水平顯著高于男性肝臟。
在 HCC 腫瘤中，超過 90% 的 HCC 患者的 CYP39A1 表達顯著降低。外源性 CYP39A1 顯著阻斷了雌性和雄性小鼠的腫瘤形成，并部分降低了肝癌發(fā)生的性別差異。CYP39A1 的 HCC 抑制作用不依賴于其已知的 P450 酶活性，而是依賴于其 C 末端區(qū)域，CYP39A1 通過該區(qū)域阻礙 c-Myc 的轉錄激活活性，從而顯著抑制肝癌發(fā)生。
總之，該研究發(fā)現(xiàn)具有女性優(yōu)先表達的肝臟特異性 CYP39A1 是 HCC 發(fā)展的強抑制因子。上調 CYP39A1 的策略可能是未來女性和男性 HCC 治療的有希望的方法。
論文鏈接：
https://gut.bmj.com/content/early/2022/01/06/gutjnl-2021-326050
來源：iNature
