2021年出版的《自然》雜志上,來自普林斯頓大學(xué)的研究人員描述他們發(fā)現(xiàn)微生物生活在人類的消化道可以滅活的抗糖尿病藥阿卡波糖,這可能影響藥物對微生物的影響以及患者的療效。普林斯頓大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，生活在人類消化道的微生物可以使降糖藥阿卡波糖失活，這可能會影響藥物對患者的療效和對微生物組的影響。通過追蹤這一機制，研究小組發(fā)現(xiàn)了一種新的微生物群落編碼的酶，叫做Mak1，它能修飾阿卡波糖，使其失活。這張圖描繪了Mak1與藥物阿卡波糖結(jié)合的晶體結(jié)構(gòu)(黑色、紅色和藍色的棒狀結(jié)構(gòu))。（Caitlin Sedwick）
阿卡波糖是一種常用的抗糖尿病藥物，通過抑制分解復(fù)雜碳水化合物的人體酶來幫助控制血糖水平。現(xiàn)在，普林斯頓大學(xué)研究人員Mohamed Donia的實驗室的新研究表明，口腔和腸道中的一些細菌可以使阿卡波糖失活，并可能影響藥物的臨床性能及其對人體微生物群中的細菌成員的影響。這篇論文發(fā)表在網(wǎng)上和2021年12月2日的《自然》雜志上。
“許多研究清楚地表明，人類微生物群，即生活在人體和人體上的微生物的集合，可以影響我們的健康、疾病以及對各種治療干預(yù)措施的反應(yīng)能力。普林斯頓大學(xué)分子生物學(xué)系副教授Mohamed Donia說:“然而，在分子和機械水平上定義這種效應(yīng)的案例仍然相對罕見——這正是我們在這項研究中要做的?！?/span>阿卡波糖初是從土壤中的細菌中分離出來的。這些細菌分泌阿卡波糖來阻礙環(huán)境中其他類型細菌的生長，從而使自己具有競爭優(yōu)勢。天然的細菌版本和藥物阿卡波糖都能抑制a-葡萄糖苷酶，這種酶由人類和細菌表達，可以將復(fù)雜的糖分解成可代謝為能量的形式。但是，產(chǎn)生阿卡波糖的細菌也表達一種解毒劑——一種叫做阿卡波糖激酶的酶，它能修飾阿卡波糖，使其失去活性。Donia和他的同事，由研究生Jared Balaich(2021年博士)領(lǐng)導(dǎo)，假設(shè)阿卡波糖失活的能力可能不僅僅是土壤細菌，也可能被人類微生物群的細菌所利用。在與Donia合作的軟件工程師Abhishek Biswas的幫助下，研究小組從人類微生物組中尋找DNA序列，以識別他們預(yù)測會使阿卡波糖失活的酶?！拔覀兊难芯堪l(fā)現(xiàn)了70個潛在的相關(guān)基因，”Balaich說。為了探究這些新發(fā)現(xiàn)的基因的作用，研究人員合成了一個選定的基因子集的DNA序列，并純化了9種產(chǎn)生的酶。進一步的研究表明，在試管中，除一種酶外，所有酶的功能與阿卡波糖激酶相似，并阻斷了阿卡波糖的活性。當(dāng)這些新發(fā)現(xiàn)的酶中常見的基因被添加到一種通常缺乏阿卡波糖滅活酶的口腔細菌中，這種細菌對阿卡波糖的作用產(chǎn)生了抗藥性。后通過與普林斯頓大學(xué)的合作，研究人員使用x射線晶體學(xué)探索這個新發(fā)現(xiàn)的酶與阿卡波糖和顯示,它在結(jié)構(gòu)上類似于土壤細菌的阿卡波糖激酶。研究人員將新發(fā)現(xiàn)和特征化的人類微生物組蛋白家族稱為“microbiome-derived acarbose kinases（微生物組衍生的阿卡波糖激酶）”，簡稱Maks。表達Maks的細菌很可能對阿卡波糖有抗藥性。研究人員發(fā)現(xiàn)，人類消化道細菌中含有大量的Maks酸:它們主要存在于口腔和腸道細菌的三大類或門中，這三大類細菌在世界各地的人類中都很普遍。這表明，許多人體內(nèi)可能存在能夠中和一種重要的抗糖尿病藥物的細菌。“這對我們來說是沒有意義的:為什么生活在健康人體內(nèi)的細菌會對阿卡波糖產(chǎn)生一種非常特殊的耐藥性機制，因為這些人中絕大多數(shù)從未接觸過這種藥物?”Donia說。在調(diào)查這個問題的過程中，Donia和他的同事們在人類微生物群中發(fā)現(xiàn)了至少一種細菌，它們可能能夠制造一種類似阿卡波糖的化合物。這一發(fā)現(xiàn)表明，滅活阿卡波糖的能力可能是由于微生物群中細菌之間的競爭而產(chǎn)生的。為了探索Maks是否會影響阿卡波糖治療糖尿病患者的有效性，Donia得到了羅格斯大學(xué)應(yīng)用微生物學(xué)教授趙麗萍的幫助。趙麗萍近完成了一項人體臨床試驗，探索飲食、腸道微生物群和II型糖尿病之間的相互作用。幸運的是，在這項試驗中，一小群患者在沒有任何額外干預(yù)的情況下接受了阿卡波糖治療——這是一個理想的數(shù)據(jù)集，可以探索Maks對阿卡波糖治療的潛在影響。”有關(guān)數(shù)據(jù)的研究表明,病人組的腸道微生物滅活能力通過激酶Donia博士的實驗室發(fā)現(xiàn)的阿卡波糖少受益于藥物組患者的腸道微生物組相比沒有這種能力,”趙說。盡管這一發(fā)現(xiàn)應(yīng)謹慎解釋，因為患者人數(shù)少，但它可能指出了人類微生物組和臨床重要藥物之間的未曾預(yù)料的相互作用。未來，還需要進行更大規(guī)模的臨床試驗，以確定微生物組中Maks的存在如何影響阿卡波糖對抗糖尿病的性能。“我們很早就知道細菌利用阿卡波糖來爭奪土壤中的碳水化合物，而我們?nèi)祟惤栌昧诉@種分子來治療糖尿病，”Donia說?！霸谖覀兊难芯恐?，我們發(fā)現(xiàn)細菌似乎也利用類似碳水化合物的分子在人體中競爭，導(dǎo)致一種對這種藥物非常特定的耐藥機制在人體微生物群成員中廣泛傳播。這一機制可能會意外地影響糖尿病患者對該藥物的反應(yīng)，并形成其對微生物組的影響。這個復(fù)雜故事的揭示引出了更多的問題，而不是答案，我們很高興能繼續(xù)研究它的分子細節(jié)。”Balaich說:“我認為這項研究只是表明，人類微生物群是一個非常有趣的研究領(lǐng)域，關(guān)于這些細菌如何相互作用，以及如何與我們相互作用，我們還有很多要了解的?！?/span>
