Nature深度綜述：抗衰老藥物的開發(fā)
“是人間留不住，朱顏辭鏡花辭樹”，人總是要老的，衰老是一種不可逆轉(zhuǎn)的自然過程。人老了，不一定都患病，但衰老卻會給疾病可乘之機(jī)。而一旦患上老年病，就會出現(xiàn)病理性衰老，反過來又會加速機(jī)體的老化。
隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，人們逐漸認(rèn)識到實現(xiàn)“長生不老”不太現(xiàn)實。但是，可以適當(dāng)干預(yù)衰老進(jìn)程和壽命長短。世界頂級期刊Nature Reviews Drug Discovery上發(fā)表的一篇綜述，列出了具希望的研究性抗衰老療法。今天，我們解讀一下。
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衰老，世界性難題
隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，人類壽命逐漸延長。但是，也隨著人類文明進(jìn)步，人類生育率逐漸下降。于是乎，世界人口的年齡化變得嚴(yán)重起來。按照目前趨勢，以后更多國家將面對更多老年人（65歲以上）的出現(xiàn)。然而，令人遺憾的是，人類的健康壽命（healthspan）卻并沒有同步增長。衰老是癌癥、心血管疾病、癡呆癥等疾病主要的風(fēng)險因素。人口老齡化將成為世界的經(jīng)濟(jì)增長和可持續(xù)性發(fā)展的重大威脅。
世界人口的年齡分布
全球老齡化問題逐年加劇，抗衰老研究熱潮隨之而來。各種抗衰老藥物（例如NAD +前體、白藜蘆醇、二甲雙胍、雷帕霉素、阿司匹林）和療法（Senolytics療法、干細(xì)胞療法、間歇性飲食）也相繼被發(fā)掘出來，很多已進(jìn)入臨床試驗。
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衰老的生理機(jī)制
通常，預(yù)防衰老的手段包括合理鍛煉、健康飲食和良好的生活習(xí)慣。然而，這些措施雖然有效，但不足以預(yù)防老年人中因衰老出現(xiàn)的疾病。
人類衰老過程背后的生理機(jī)制，主要聚焦于：基因組不穩(wěn)定性、端?？s短、表觀遺傳改變、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的喪失、營養(yǎng)吸收能力下降、線粒體異常、細(xì)胞衰老、干細(xì)胞耗竭、細(xì)胞通訊的改變。衰老是一個動態(tài)的過程，漸進(jìn)的、多步驟的、終不可逆的。成體干細(xì)胞存在于人體的不同組織中，為器官提供生長和再生能力，維持體內(nèi)平衡。人體組織的再生能力取決于成體干細(xì)胞取代受損組織或細(xì)胞的能力和潛能
衰老的十大特征
一個里程碑事件是，科學(xué)家們在1939年發(fā)現(xiàn)了限制熱量攝入可延長小鼠和大鼠的壽命。首次證明了衰老過程是可塑的。目前，預(yù)防衰老的手段，主要包括限制熱量（特別是mTORC1信號通路），清除衰老細(xì)胞，激活內(nèi)源性干細(xì)胞的活力，還有移植腸道微生物組等。可能通過誘發(fā)自噬，消除慢性炎癥等起作用。
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科學(xué)抗衰，越來越近
隨著我們對衰老的深入了解，運用科學(xué)手段延緩衰老漸行漸近。目前，衡量抗衰老手段是否靠譜的主要標(biāo)準(zhǔn)包括：
可延長動物壽命。
可鑒定衰老緩解的人類生物標(biāo)志物。
副作用要少。
實驗結(jié)果可重復(fù)。
毒性人類可接受。
基于以上五大標(biāo)準(zhǔn)，靠譜的抗衰老手段包括：
雷帕霉素和mTOR抑制劑
雷帕霉素（rapamycin）可以說是鼎鼎大名的存在。雷帕霉素可以抗真菌，還可以抑制細(xì)胞的生長和參與免疫調(diào)節(jié)。哺乳動物的TOR基因被稱為mTOR。
雷帕霉素受體激活后，可通過調(diào)節(jié)mRNA翻譯、自噬、線粒體功能、核糖體合成及代謝等生物學(xué)過程，促進(jìn)細(xì)胞生長與增殖。TOR與飲食限制相關(guān)。在飲食限制條件下，能量分配會從進(jìn)行生殖傾向于維持體細(xì)胞運行，從而延長壽命。在小鼠中的實驗發(fā)現(xiàn)，在20個月的小鼠中開始使用雷帕霉素也能夠起到延壽的效果。要知道20個月的小鼠跟65歲的人類衰老過程相當(dāng)。
雷帕霉素不但能夠延長動物壽命，而且能夠延長它們健康生活的壽命。它不但能夠抑制癌細(xì)胞的生長，而且延緩認(rèn)知下降、心血管功能失常、牙周炎等多種生理過程。然而，遺憾的是雷帕霉素毒副作用比較嚴(yán)重，包括高血糖、高脂血、腎毒、傷口愈合受損，降低血小板數(shù)量和免疫抑制。目前研究顯示，降低雷帕霉素的用量，可在減少毒副作用的同時進(jìn)行抗衰老。
例如，免疫衰老（immunosenescence）是老年人中的一個重要問題，這會導(dǎo)致感染的增加，疫苗的效果不明顯。部分原因是造血干細(xì)胞生成的淋巴細(xì)胞數(shù)目減少。在一項臨床試驗中，名為RAD001的mTOR抑制劑的治療，能夠提高志愿者接受流感疫苗接種之后生成的抗體滴度。
靶向衰老細(xì)胞
衰老細(xì)胞是衰老的關(guān)鍵驅(qū)動因素，衰老細(xì)胞的典型特征是細(xì)胞周期停滯，并發(fā)展為多方面的衰老相關(guān)分泌表型（Senes-Cence-associated Secretory Phenotype, SASP），可分泌多種促炎因子、趨化因子，導(dǎo)致慢性炎癥狀態(tài)，誘導(dǎo)周圍組織損傷。這也導(dǎo)致了與衰老相關(guān)性疾病的發(fā)生，如2型糖尿病、心血管疾病、自身免疫病等。
靶向衰老細(xì)胞的方法主要分為兩類：一類為衰老細(xì)胞裂解劑（senolytics），它們的作用是清除衰老細(xì)胞。另一類方法則試圖對抗衰老細(xì)胞分泌的多種細(xì)胞因子的作用。
2015年，美國梅奧醫(yī)學(xué)中心的 James Kirkland 博士等在Aging Cell雜志發(fā)表論文，文章提到正處于臨床試驗中的Senolytics療法是延緩衰老的一種療法。Senolytics療法可以能夠選擇性地誘導(dǎo)衰老細(xì)胞死亡，由兩種成分組成：達(dá)沙替尼和槲皮素。其中，達(dá)沙替尼可清除衰老的人脂肪細(xì)胞祖細(xì)胞，而槲皮素可以殺傷衰老的人內(nèi)皮細(xì)胞，兩者聯(lián)合使用效果更強(qiáng)。
總體來看，靶向衰老細(xì)胞具有廣闊的前景。例如，目前大多數(shù)衰老細(xì)胞裂解劑也并非只會影響衰老細(xì)胞，也會影響非衰老細(xì)胞。因此，未來方向是精準(zhǔn)靶向衰老細(xì)胞，盡可能避免潛在的不良作用。
二甲雙胍
二甲雙胍是治療2型糖尿病的常見藥物。臨床前研究表明，二甲雙胍能夠?qū)⒕€蟲壽命延長36%。不過在小鼠模型中，二甲雙胍對長壽小鼠的作用并不明顯，但在容易患上癌癥的短壽小鼠產(chǎn)生延壽作用。
從機(jī)理上看，二甲雙胍的作用與控制飲食類似，可以提高胰島素敏感度。二甲雙胍的作用可能源于對糖尿病的控制，而不是對衰老的影響。
一項名為“使用二甲雙胍抗衰老”（Targeting Ageing with Metaformin, TAME）的研究計劃在3000名非糖尿病患者（65-79歲）中研究二甲雙胍的抗衰老作用。這一研究將為二甲雙胍在抗衰老方面的開發(fā)提供寶貴的信息。
卡波糖
衰老過程中常見的現(xiàn)象是代謝功能失常。維持血糖控制，能夠延緩衰老。阿卡波糖是一種細(xì)菌產(chǎn)物，它能夠抑制小腸中α-葡萄糖苷酶的活性，從而減緩淀粉或雙糖分解為葡萄糖的速度。在臨床實踐上，用于預(yù)防餐后高血糖、減肥和改善血糖控制。
在小鼠衰老研究中，阿卡波糖能夠?qū)⑿坌孕∈蟮闹形粔勖娱L22%，但是對雌性小鼠的壽命延長只有5%。（編者注：男女有別？）除了模擬飲食限制，阿卡波糖可能還通過其它機(jī)制延長動物壽命。因為飲食限制會導(dǎo)致血液循環(huán)中的FGF21水平下降和動物活動水平提高，然而阿卡波糖對動物這些指標(biāo)的影響相反。
亞精胺
亞精胺（spermidine）是一種天然存在的多胺，它在自噬過程中起到關(guān)鍵性作用。在動物模型和某些人類組織中隨著衰老的發(fā)生，亞精胺水平下降。
亞精胺在酵母、線蟲、果蠅和小鼠模型中都能夠延長動物壽命，在細(xì)胞培養(yǎng)環(huán)境中能夠提高人類免疫細(xì)胞的生存。
亞精胺發(fā)揮抗衰老的作用機(jī)制，其中包括提高自噬功能，降低胰島素/IGF信號，和提高免疫力等等。自噬作用的提高與多種抗衰老藥物相關(guān)，進(jìn)一步探索它的下游機(jī)制，以及發(fā)現(xiàn)誘發(fā)自噬作用的佳手段，對開發(fā)抗衰老藥物非常重要。
NAD+
NAD+是一種催化細(xì)胞代謝功能的輔酶。在哺乳動物中它的水平隨著衰老而降低。Sirtuins為總體的代謝調(diào)節(jié)因子，控制熱量攝入，預(yù)防衰老。
NAD+是所有活細(xì)胞中關(guān)鍵的氧化還原輔酶。隨著衰老，NAD+水平和sirtuins的活性會降低；隨著肥胖，NAD+水平和sirtuins的活性同樣會降低。
當(dāng)限制熱量、禁食、葡萄糖限制，或運動都會使得NAD+水平升高，可促進(jìn)健康壽命延長。使用NAD+補(bǔ)充劑可能會產(chǎn)生壽命延長。NAD+水平下降可能加速衰老，而在衰老時，補(bǔ)充適量的NAD+可能具有保護(hù)作用。
NAD+不會被細(xì)胞吸收，因此無法直接補(bǔ)充。利用NAD+的合成通路，可以通過補(bǔ)充NAD+的前體來提高它的水平。常被檢測的兩種前體為煙酰胺核糖（NR ）和煙酰胺單核苷酸（NMN）。這兩種化合物在多種年齡相關(guān)疾病的動物模型中起到保護(hù)作用。
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抗衰老藥物開發(fā)的未來展望
健康長壽是人類的終極目標(biāo)，而健康長壽意味著要對抗衰老和疾病。針對衰老開發(fā)的藥物，已經(jīng)證實有多種可以延長小鼠壽命的藥物。限制熱量（特別是mTORC1信號通路）和靶向衰老細(xì)胞，是前景看好的兩種抗衰老策略。如何實現(xiàn)靶向效果好，是藥物開發(fā)面對的主要挑戰(zhàn)之一，局部用藥（例如治療膝關(guān)節(jié)炎）可能比全身用藥更安全。
藥物抗衰老研究依舊是一條任重而道遠(yuǎn)的道路。
令人欣喜的是，適量運動依然是一種真正可以延緩衰老和提高生活質(zhì)量的有效方式。熱量限制（比如5+2限制飲食法也可）可顯著改善人類生活質(zhì)量。
參考文獻(xiàn)：
注：本文旨在介紹醫(yī)藥健康研究進(jìn)展，不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。
