黑桑成分具有抗癌作用！華中科技大學(xué)/沈陽藥科大學(xué)發(fā)表新研究成果
近日，華中科技大學(xué)/沈陽藥科大學(xué)結(jié)構(gòu)藥理學(xué)與藥物化學(xué)實驗室在農(nóng)林科學(xué)領(lǐng)域的Top期刊《Journal of Agricultural and Food Chemistry》上發(fā)表了題為“Chemical components of the fruits of Morus nigraLinn.: methyl caffeate as a potential anti-cancer agent by targeting 3-phosphoglycerate dehydrogenase”的研究性文章。該文章對黑桑的果實進行了研究，分離得到20個化合物，包括2個新化合物moranigrineA和morusamine，所有分離得到的化合物直接靶向PHGDH，具有抑制癌癥的作用
黑桑（Morus nigra Linn.）為?？疲∕oraceae）桑屬（Morus）重要的藥用植物之一，主要分布于新疆地區(qū)。黑桑果實既可入藥，又可入食。黑桑葚性微寒，味甘酸，入肝、腎、心經(jīng)，為養(yǎng)心益智、滋補強壯佳果。具有生津止渴，潤腸燥，補血滋陰等功效，適于肝腎陰血不足及津虧消渴，腸燥等癥。常食黑桑葚可以明目，緩解眼睛疲勞干澀的癥狀。黑桑葚富含多種活性物質(zhì)，包括黃酮，生物堿，多酚和苯并呋喃類化合物?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黑桑具有抗腫瘤、抗氧化、抗炎、抗病毒、降壓和降糖等作用。
代謝重編程能夠促進癌細胞的生長和增殖。絲氨酸代謝在腫瘤發(fā)生中起著至關(guān)重要的作用，絲氨酸合成活性的增加會加速氧化還原內(nèi)穩(wěn)態(tài)、氨基酸轉(zhuǎn)運以及核苷酸合成，為癌細胞提供大量的能量和中間代謝物。3-磷酸甘油酸脫氫酶(PHGDH)是從頭合成絲氨酸的第一個限速酶，催化3-磷酸甘油酸(3-PG)合成磷酸羥基丙酮酸(3-PPyr)。研究表明，PHGDH在多種人類腫瘤中呈高表達，如黑色素瘤、胰腺癌、宮頸癌和三陰性乳腺癌等。抑制PHGDH可降低絲氨酸合成，抑制腫瘤細胞增殖、遷移和侵襲。因此，PHGDH抑制劑可以作為治療癌癥的有效策略。
該文章對黑桑的果實進行了研究，分離得到20個化合物，包括2個新化合物moranigrineA和morusamine。其中，MoranigrineA是一個罕見的具有pyrrole-2-aldehyde和2-arylbenzofuran結(jié)構(gòu)單元的化合物，作者并對其生物合成途徑進行了推測。文章評價了所有分離得到的化合物對PHGDH的抑制作用，發(fā)現(xiàn)其中的咖啡酸甲酯對PHGDH表現(xiàn)出顯著的抑制作用。酶抑制動力學(xué)分析表明，相對于底物3-PG，咖啡酸甲酯是一種非競爭性抑制劑，并且呈濃度依賴性抑制。MST分析進一步證實了咖啡酸甲酯與PHGDH的直接相互作用。
此外，分子對接表明咖啡酸甲酯與PHGDH變構(gòu)口袋結(jié)合，而非其活性位點，這和酶動力學(xué)的數(shù)據(jù)相符。細胞實驗結(jié)果顯示咖啡酸甲酯可以特異性抑制HeLa細胞增殖；作者進一步發(fā)現(xiàn)咖啡酸甲酯能夠促進HeLa細胞的凋亡并且使細胞周期發(fā)生停滯，CETSA和siRNA實驗也證明咖啡酸甲酯直接靶向PHGDH。同時，咖啡酸甲酯在HeLa細胞異種移植小鼠模型中具有明顯的抑制腫瘤生長作用，且毒性較低。上述結(jié)果說明咖啡酸甲酯可作為一種天然的PHGDH抑制劑，為靶向PHGDH的抗腫瘤藥物研究提供先導(dǎo)化合物，同時Mnigra可被用作預(yù)防和輔助治療癌癥的功能性食品。
沈陽藥科大學(xué)無涯創(chuàng)新學(xué)院博士生王亞麗和華中科技大學(xué)同濟藥學(xué)院鄭夢竹講師為本文的共同第一作者，陳麗霞教授、李華教授和孫德娟副教授為文章的共同通訊作者。
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https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jafc.1c03215
