Cell子刊：重磅！揭秘COVID-19的缺氧機(jī)制
IFN-AhR信號(hào)傳導(dǎo)產(chǎn)生的粘蛋白觸發(fā)COVID-19的缺氧
急性呼吸系統(tǒng)疾病綜合征（ARDS）是COVID-19感染的主要臨床癥狀。通常認(rèn)為，失控的炎癥與患者的死亡有關(guān)，并且針對(duì)關(guān)鍵的促炎細(xì)胞因子IL-6或JAK / STAT炎性途徑的研究已經(jīng)在8例重癥COVID-19患者中進(jìn)行了研究。壓倒性的促炎細(xì)胞因子會(huì)損害肺泡上皮和內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致毛細(xì)血管通透性和肺纖維蛋白溶解，從而阻礙氧氣（O2）和二氧化碳（CO2）的交換并導(dǎo)致缺氧，缺氧是引發(fā)COVID-19誘導(dǎo)死亡的關(guān)鍵因素。然而，低氧似乎出現(xiàn)在COVID-19的早期，而過度炎癥則出現(xiàn)在相對(duì)晚期。臨床實(shí)踐已經(jīng)觀察到，許多COVID-19患者初具有氧氣剝奪而沒有呼吸問題，這表明促炎性細(xì)胞因子之前的其他因素可能會(huì)導(dǎo)致COVID-19誘導(dǎo)的缺氧。
基于此，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)系副主任黃波教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)從8名COVID-19患者中收集了用于病理診斷的石蠟包埋的支氣管肺泡灌洗液（BAL），通過HE染色、粘蛋白IHC染色、過碘酸－Schif試劑糖蛋白(PAS)染色等實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行研究。研究結(jié)果以“Mucus production by IFN-AhR signaling triggers hypoxia of COVID-19 ”為題，在線發(fā)表在《Cell Research》雜志上。
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研究人員從8名COVID-19患者中收集了用于病理診斷的石蠟包埋的支氣管肺泡灌洗液（BAL），發(fā)現(xiàn)粘液呈酸性（HE染色為紅色），且富含碳水化合物（PAS陽性），并鑒定出一組粘蛋白（MUS），包括分泌的形成凝膠的粘蛋白2、5A，6和7以及與膜相連的粘蛋白13。同時(shí)發(fā)現(xiàn)在SARS-CoV-2感染的獼猴中，粘蛋白2、5A和5B的表達(dá)顯著上調(diào)，這些結(jié)果表明粘液可能在COVID-19患者的肺上皮細(xì)胞中產(chǎn)生。
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進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，使用IFN-β或IFN-γ通過支氣管霧化方法對(duì)小鼠進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)IFN-β和IFN-γ能夠降低SpO2，導(dǎo)致缺氧并同樣增加Rrs（呼吸系統(tǒng)的阻力），Ers（呼吸系統(tǒng)的彈性），PV-k（壓力/容積環(huán)的放氣肢體上部曲率）和Eta（組織滯后性）。研究人員通過向小鼠靜脈內(nèi)注射AhR抑制劑來阻斷AhR途徑，消除了IFN-β-或IFN-γ引起的呼吸功能損害，爾后利用SARS-CoV-2感染了hACE2轉(zhuǎn)基因小鼠，然后每天進(jìn)行一次CH223191治療，5天后粘蛋白1、4、5A，5B和16明顯減少，并減少了肺部的病理損傷。這些結(jié)果表明AhR阻滯改善了SARS-CoV-2感染小鼠的肺部病理。
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總之，在這項(xiàng)研究中，該研究團(tuán)隊(duì)表明粘蛋白在COVID-19患者的支氣管肺泡灌洗液（BALF）中積累，并在嚴(yán)重呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）感染的小鼠和獼猴的肺中上調(diào)。 進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2感染后的IFN-β或IFN-γ可能會(huì)通過IDO-Kyn依賴性途徑導(dǎo)致芳烴受體（AhR）活化，從而導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄上調(diào)粘蛋白的表達(dá)，無論是分泌型還是分泌型。這些發(fā)現(xiàn)可能潛在地解釋了COVID-19患者中“無聲”缺氧的形成，表明通過靶向AhR途徑可能恢復(fù)。
參考文獻(xiàn)
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